デキサメタゾン抑制試験非抑制によるうつ病における抗うつ療法へのメチラポンの追加の効果。

うつ病は現在、公衆衛生上の問題であり、世界保健機関によると、世界で 3,000 億人が障害の主な原因となっており、毎年 80 万人が自殺によって死亡しています。 主なガイドラインで推奨されている特異的で効率的な治療法の発見にもかかわらず、抗うつ薬、特異的セロトニン再取り込み阻害剤 (SSRI) またはセロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤 (SNRI) の最初の処方は、わずか 35 ～ 45% の寛解に関連付けられています。 無反応の場合にスイッチ戦略を使用し、抗うつ薬分子の数が数十年から停滞しているという事実は、患者を難治性疾患に導き、気分安定剤分子、電気けいれん療法または反復経頭蓋磁気刺激の使用などの重いケアにつながります。 治療のエスカレーションを回避し、付随的な結果を制限するには、各患者の生理病理学的特徴を理解し、耐性の初期兆候の前に適応した治療を提案することが不可欠であると思われます.

うつ病と視床下部-下垂体軸 (HPA) 機能障害との関連の仮説が現在経験されています。 1949 年の最初の記述以来、この関連性により、HPA はうつ病で最も研究されているホルモン軸の 1 つになりました。

多くの研究は、血中コルチゾールまたは副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の基礎濃度の増加、日内分泌の平坦化リズム、早期最下点および朝の分泌ピークの消失を含む、うつ病の状況における循環コルチゾールの量的変動を示しています。 さらに、無秩序なリズムと分泌ピークの振幅の増加が観察されています。 さらに、ACTH およびコルチゾールの放出に対する血中コルチゾールの負のフィードバック性能の減衰があります。 この減弱は、視床下部細胞とそのグルココルチコイド受容体 2 型 (GR2) の感受性の鈍さの結果であると思われます。 この鈍さは、母親の行動を含む遺伝的およびエピジェネティックな要因の結果であると思われますが、サイトカインの活性化による炎症状態と、変化した受容体の持続を伴うGR2リサイクルプロセスへの異常もあります。

実はこれらの現象はコルチゾールの作用の転換に含まれているようです。 短期間の暴露による急性ストレス管理の機能から、コルチゾールは、アロスタティック負荷を増加させる要因の1つになるか、この増加の結果として、ストレスの永続的な状態を維持し、適応の慣性遅延を維持し、精神医学の出現を促進します障害。

この機能の欠如は、Dexamethasone Suppression Test (DST) によって推定できます。これは、Dexamethasone (コルチゾール様の特性を持つ) によるフィードバック メカニズムの刺激によって、HPA の鈍さを伴う非サプレッサー集団を示すことができます。 この生物学的特徴がうつ病の生物学的マーカーではない場合、特異性と感受性の欠如のために、結果が悪く、自殺行動と薬理学的抵抗のリスクが高いことに特に関連しています.

多くの研究では、HPA に対する作用がうつ病を治療したり、抗うつ薬に特化した治療法を改善したりする可能性を探っていますが、結果は一定ではありません。 最も有望な分子の 1 つは、デオキシコルチコステロンと 11 デオキシコルチゾールをそれぞれコルチコステロンとコルチゾールに変換する 11β-ヒドロキシラーゼ酵素の可逆的阻害剤であるメチラポンのようです。 メチラポンと抗うつ分子との組み合わせの効果の可能性を探ることを目的とした、いくつかの非盲検研究があります。 これは、2 つの無作為化二重盲検対照対プラセボ研究につながり、その結論は分岐しています。 SSRIとメチラポンの関連により、臨床反応の有意な改善が示されました.うつ病における抗うつ薬の抗グルココルチコイド増強（ADD）研究は、この改善は日常的な臨床診療では有意ではないと結論付けました.

これらの結論とその異質性から、この種の関連性によりよく反応する亜集団が存在すると考えられます。 抗グルココルチコイド療法を用いたDST非サプレッサー集団の生理病理学的知識と予備的観察により、「DST非サプレッサー」という特徴によって応答性サブ集団を定義できると考えることが可能になります。

これは、デキサメタゾン制限試験に対する視床下部-下垂体軸による反応の変化を伴う、特徴的な抑うつエピソードの後に​​入院した 18 歳から 60 歳の男女 14 人の患者における多施設共同非盲検研究であり、プライマリケア医学で提案されている抗うつ治療。 主な研究センターは Rouffach Hospital Centre であり、共同研究センターは Strasbourg University Hospital (Hôpi​​taux Civils de Strasbourg) です。

研究に適格な患者は以下を提示します：

国際疾病分類バージョン 10 (ICD-10) 基準に従って定義された特徴的なうつ病エピソード。

選択的セロトニン再取り込み阻害剤または十分に伝導されたセロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤による治療にもかかわらず、症状が持続する (Hamilton Depression Scale 17 項目の包含スコア > 18)。

デキサメタゾン抑制試験 (DST) に対する視床下部-下垂体反応の変化は、1mg のデキサメタゾンを服用した後のコルチゾール産生の非抑制によって定義されます (午前 8 時の血中コルチゾール > 120nmol/L によって定義されます)。

研究期間中、以前に（入院前に）処方された向精神薬治療は変更されません。

これは探索的パイロット研究です。 主な目的は、抗うつ薬療法に短期間のメチラポン療法を追加することにより、デキサメタゾン抑制試験に対する正常化された生物学的反応が得られる可能性を評価することです。

二次的な目的は次のとおりです。

この効果が、ハミルトンうつ病スケール 17 項目 (スコア 18 未満) の十分な減少によって定義されるうつ病の臨床的改善を伴うかどうかを判断すること。

このような効果が、最初の向精神薬治療を変更せずに、メチラポンを服用してから (1 か月) 離れた場所でも持続するかどうかを判断すること。

効果を強調する場合、新しい研究プロトコル、特に対照研究とプラセボを提案することができます。

この研究は、病院の環境で、優れた臨床実践に従って実施されます。 以下が含まれます：

臨床検査（身体および精神医学）、定期的な生物学的検査、病歴および手術歴、以前および現在の治療のレビューを含む事前選択訪問（入院の開始時）。

動的デキサメタゾン抑制試験による視床下部 - 下垂体軸の評価、結果の解釈、および医師による患者への発表。

包含および除外基準の検証と、同意を得た患者への研究のプレゼンテーションを含む包含訪問 (0 日目)。

メチラポンによる治療 1 日 1 グラムを 250mg の 4 回に分けて投与します: 朝 8 時、正午 (12 時)、夕方 6 時、10 時。 この管理スキームが選択されたのは、同様の文脈で文献に既に公開されているためです。 治療は、中断することなく、一貫した投薬スケジュール（2日目～29日目）で4週間行われます。

デキサメタゾン抑制試験による視床下部-下垂体軸の3回の評価(それぞれ17日目、29日目および60日目)、結果の解釈、および医師による患者への発表。 29 日目の評価は、主要な結果に使用される唯一の尺度です。

精神医学的臨床検査を含む最終研究訪問。 向精神薬治療を継続するか変更するかの決定は、観察された臨床状況によって異なります。