Skutki dodania metyraponu do terapii przeciwdepresyjnej w depresji z testem hamowania deksametazonem Brak tłumienia.

Depresja jest obecnie problemem zdrowia publicznego, dotyczy 300 miliardów ludzi na świecie i jest główną przyczyną niepełnosprawności według Światowej Organizacji Zdrowia, a 800 000 osób umiera każdego roku popełniając samobójstwo. Pomimo znalezienia specyficznych i skutecznych metod leczenia, zalecanych przez główne wytyczne, pierwsza recepta na lek przeciwdepresyjny, specyficzny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), wiąże się z remisją tylko w 35 do 45%. Stosowanie strategii przełączania w przypadku braku reakcji i fakt, że liczba cząsteczek przeciwdepresyjnych pozostaje w stagnacji od kilkudziesięciu lat, prowadzi pacjentów do choroby opornej na leczenie i ciężkiej opieki, takiej jak stosowanie cząsteczek stabilizatorów nastroju, terapia elektrowstrząsowa lub powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna. Aby uniknąć eskalacji terapeutycznej i ograniczyć skutki uboczne, istotne wydaje się zrozumienie cech fizjopatologicznych każdego pacjenta i zaproponowanie dostosowanego leczenia w obliczu wczesnych objawów oporności.

Hipoteza związku między depresją a dysfunkcją osi podwzgórze-przysadka (HPA) jest obecnie doświadczana. Od czasu pierwszego opisu w 1949 r. ten związek uczynił HPA jedną z najlepiej zbadanych osi hormonalnych w depresji.

W wielu badaniach wykazano zmienność ilościową krążącego kortyzolu w sytuacji depresji, w tym zwiększenie podstawowego stężenia kortyzolu we krwi lub hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), spłaszczenie rytmu dobowego wydzielania, wczesny nadir i zanik porannego szczytu wydzielania. Ponadto zaobserwowano anarchiczny rytm i zwiększoną amplitudę pików sekrecyjnych. Ponadto występuje osłabione działanie ujemnego sprzężenia zwrotnego kortyzolu we krwi na uwalnianie ACTH i kortyzolu. To osłabienie wydaje się być konsekwencją osłabienia wrażliwości komórek podwzgórza i ich receptorów glukokortykoidowych typu 2 (GR2). Ta dosadność wydaje się być konsekwencją czynników genetycznych i epigenetycznych, w tym zachowań matczynych, ale także stanu zapalnego z aktywacją cytokin i nieprawidłowościami w procesie recyklingu GR2, z utrzymywaniem się zmienionych receptorów.

Właściwie wydaje się, że zjawiska te są zawarte w odwróceniu działania kortyzolu. Z funkcji radzenia sobie ze stresem ostrym, przy krótkotrwałych ekspozycjach, kortyzol staje się jednym z czynników zwiększających obciążenie allostatyczne lub w wyniku tego wzrostu utrzymującym się permanentnym stanem stresu, inercyjnym opóźnieniem adaptacji i ułatwiającym pojawienie się zaburzeń psychicznych. zaburzenia.

Ten brak funkcji można oszacować za pomocą testu tłumienia deksametazonem (DST), który poprzez próbę stymulacji mechanizmów sprzężenia zwrotnego przez deksametazon (który ma właściwości podobne do kortyzolu) może wykazać populację bez supresorów z tępością HPA. Jeśli ta cecha biologiczna nie jest biologicznym markerem depresji, z powodu braku specyficzności i wrażliwości, jest szczególnie związana ze złym rokowaniem i wyższym ryzykiem zachowań samobójczych i oporności farmakologicznej.

W wielu badaniach zbadano możliwości działania na HPA w leczeniu depresji lub ulepszeniu specyficznych leków przeciwdepresyjnych, z niestałymi wynikami. Jedną z najbardziej obiecujących cząsteczek wydaje się być Metyrapon, odwracalny inhibitor enzymu 11ß-hydroksylazy, który przekształca dezoksykortykosteron i 11deoksykortyzol do odpowiednio kortykosteronu i kortyzolu. Przeprowadzono kilka otwartych badań, których celem było zbadanie możliwości wpływu połączenia metyraponu z cząsteczkami przeciwdepresyjnymi. Doprowadziło to do dwóch randomizowanych badań z podwójnie ślepą próbą i placebo, z których wnioski są rozbieżne: jeśli badanie Jahna i in. wykazali znaczącą poprawę odpowiedzi klinicznej, poprzez skojarzenie SSRI z metyraponem, badanie Antiglucocorticoid Augmentation of Anti-Depressants in Depression (ADD) wykazało, że ta poprawa nie jest znacząca w rutynowej praktyce klinicznej.

Wnioski te i ich heterogeniczność prowadzą do wniosku, że istnieje subpopulacja, która mogłaby lepiej reagować na tego typu skojarzenia. Wiedza fizjopatologiczna i wstępne obserwacje w populacji DST non-supressor przy użyciu terapii antyglukokortykoidowych pozwalają uznać, że responsywna subpopulacja może być zdefiniowana przez cechę „DST non-supressor”.

Jest to wieloośrodkowe, otwarte badanie z udziałem 14 pacjentów, kobiet i mężczyzn, w wieku od 18 do 60 lat, hospitalizowanych po charakterystycznym epizodzie depresyjnym, ze zmienioną odpowiedzią osi podwzgórze-przysadka na test restrykcyjny deksametazonu i opornych na leczenie przeciwdepresyjne proponowane w medycynie podstawowej. Głównym ośrodkiem badawczym będzie Centrum Szpitala Rouffach, ośrodkiem współpracującym będzie Szpital Uniwersytecki w Strasburgu (Hôpitaux Civils de Strasbourg).

Pacjenci kwalifikujący się do badania przedstawią:

Scharakteryzowany epizod depresyjny zdefiniowany zgodnie z kryteriami Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób w wersji 10 (ICD-10).

Utrzymująca się symptomatologia pomimo leczenia selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny lub dobrze przewodzonym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (wynik włączenia >18 w Skali Depresji Hamiltona 17 pozycji).

Zmiana odpowiedzi podwzgórzowo-przysadkowej na test hamowania deksametazonem (DST) definiowana jako brak zahamowania produkcji kortyzolu po przyjęciu 1 mg deksametazonu (zdefiniowana jako stężenie kortyzolu we krwi >120 nmol/l o godzinie 8 rano).

Na czas trwania badania przepisane wcześniej (przed przyjęciem) leczenie psychotropowe pozostanie niezmienione.

Jest to eksploracyjne badanie pilotażowe. Głównym celem jest ocena możliwości uzyskania znormalizowanej odpowiedzi biologicznej na test hamowania deksametazonem poprzez dodanie do terapii przeciwdepresyjnej krótkotrwałej terapii metyraponem.

Cele drugorzędne to:

Określenie, czy temu efektowi towarzyszy kliniczna poprawa depresji zdefiniowana przez wystarczające zmniejszenie w 17 pozycjach Skali Depresji Hamiltona (wynik poniżej 18).

Określenie, czy taki efekt utrzymuje się w odstępie (1 miesiąc) od przyjęcia metyraponu bez modyfikacji początkowego leczenia psychotropowego.

W przypadku podkreślenia efektu można zaproponować nowe protokoły badań, w szczególności badania kontrolowane w porównaniu z placebo.

Badanie zostanie przeprowadzone w warunkach szpitalnych i zgodnie z dobrą praktyką kliniczną. Będzie zawierał:

Wizyta preselekcyjna (na początku hospitalizacji) obejmująca badanie kliniczne (somatyczne i psychiatryczne), rutynowe badania biologiczne, przegląd historii medycznej i chirurgicznej oraz dotychczasowych i aktualnych zabiegów.

Ocena osi podwzgórzowo-przysadkowej dynamicznym testem hamowania deksametazonem, interpretacja wyników i podanie ich pacjentowi przez lekarza.

Wizyta włączenia obejmująca weryfikację kryteriów włączenia i wyłączenia oraz prezentację badania pacjentowi za zgodą (Dzień 0).

Leczenie metyraponem 1 gram dziennie podzielone na cztery dawki po 250 mg: rano o 8 rano, w południe (12 wieczorem), wieczorem o 18:00 i o 22:00. Wybrano ten schemat administracji, ponieważ został on już opublikowany w literaturze w podobnym kontekście. Leczenie będzie prowadzone przez 4 tygodnie bez przerwy i zgodnie ze stałym schematem dawkowania (dzień 2-dzień 29).

Trzy oceny osi podwzgórzowo-przysadkowej za pomocą testu hamowania deksametazonem (odpowiednio w dniu 17, dniu 29 i dniu 60), interpretacja wyników i przekazanie ich pacjentowi przez lekarza. Ocena dnia 29 jest jedyną miarą stosowaną do głównego wyniku.

Końcowa wizyta studyjna obejmująca psychiatryczne badanie kliniczne. Decyzja o kontynuacji lub modyfikacji leczenia psychotropowego będzie zależała od obserwowanej sytuacji klinicznej.