Effekter av tilsetning av metyrapon til antidepressiv terapi ved depresjon med deksametasonundertrykkelsestest Ikke-undertrykkelse.

Depresjon er nå et folkehelseproblem, for 300 milliarder mennesker i verden er det den ledende årsaken til funksjonshemming ifølge Verdens helseorganisasjon, og 800 000 mennesker dør hvert år ved å begå selvmord. Til tross for funnet av spesifikke og effektive behandlinger, anbefalt av hovedretningslinjene, er en første resept av antidepressiva, spesifikke serotoninreopptakshemmere (SSRI) eller serotonin- og noradrenalin-reopptakshemmere (SNRI), assosiert med en remisjon hos bare 35 til 45 %. Bruk av byttestrategier i tilfelle manglende respons og det faktum at antallet antidepressive molekyler stagnerer fra noen tiår fører pasienter til refraktær sykdom og tung omsorg som bruk av humørstabiliserende molekyler, elektrokonvulsiv terapi eller repeterende transkraniell magnetisk stimulering. For å unngå terapeutisk eskalering og begrense sidekonsekvenser synes det å være avgjørende å forstå fysiopatologiske trekk ved hver pasient og foreslå tilpasset behandling foran tidlige tegn på resistens.

Hypotesen om en sammenheng mellom depresjon og hypotalamus-hypofyseakse (HPA) dysfunksjon er nå erfart. Siden en første beskrivelse i 1949 har denne koblingen gjort HPA til en av de mest undersøkte hormonelle aksene i depresjon.

Mange studier har vist kvantitative variasjoner av sirkulerende kortisol i depresjonssituasjoner, inkludert økning av basalkonsentrasjonen av blodkortisol eller adrenokortikotropisk hormon (ACTH), en flatere rytme av daglig sekresjon, et tidlig nadir og en forsvinning av morgensekresjonstoppen. Dessuten har det blitt observert en anarkisk rytme og en økt amplitude av sekresjonstoppene. Videre er det en svekket negativ tilbakemeldings-ytelse av blodkortisolet ved frigjøring av ACTH og kortisol. Denne dempningen ser ut til å være en konsekvens av at hypothalamuscellene og deres glukokortikoidereseptorer type 2 (GR2) er sløve. Denne sløvheten ser ut til å være en konsekvens av genetiske og epigenetiske faktorer, inkludert mors atferd, men også betennelsesstatus med cytokinaktivering og abnormiteter i GR2-resirkuleringsprosessen, med vedvarende endrede reseptorer.

Faktisk ser det ut til at disse fenomenene er inkludert i en avledning av kortisolets handling. Fra en funksjon av akutt stresshåndtering, med korttidseksponering, blir kortisolet en av faktorene som øker en allostatisk belastning, eller som følge av denne økningen, opprettholder en permanent stresstilstand, en treghet forsinkelse til tilpasning og letter fremveksten av psykiatrisk lidelser.

Denne mangelen på funksjon kan estimeres ved hjelp av Dexamethason Suppression Test (DST) som ved stimulering av tilbakemeldingsmekanismer av Dexamethason (som har kortisollignende egenskaper), kan vise en ikke-suppressorpopulasjon med HPA-stumphet. Hvis denne biologiske egenskapen ikke er en biologisk markør for depresjon, på grunn av mangel på spesifisitet og sensibilitet, er det særlig assosiert med et dårlig resultat og høyere risiko for selvmordsatferd og farmakologisk resistens.

Mange studier har undersøkt handlingsmuligheter på HPA for å behandle depresjon eller forbedre antidepressiva spesifikke terapier, med ustabile resultater. Et av de mest lovende molekylene ser ut til å være Metyrapone, en reversibel hemmer av 11ß-hydroksylase-enzymet som transformerer desoksykortikosteron og 11deoksykortisol til henholdsvis kortikosteron og kortisol. Det har vært flere åpne studier som tar sikte på å undersøke muligheten for en effekt av kombinasjonen mellom Metyrapone og antidepressiva molekyler. Dette førte til to randomiserte dobbeltblinde kontrollerte versus placebostudier hvis konklusjoner er divergerende: hvis studien til Jahn et al. har vist en signifikant forbedring av klinisk respons, ved assosiasjon av SSRI med Metyrapone, konkluderte studien med antiglukokortikoid augmentation of anti-depressants in depression (ADD) at denne forbedringen ikke er signifikant i klinisk rutinepraksis.

Disse konklusjonene og deres heterogenitet fører til å tenke at det er en underpopulasjon som kan reagere bedre på denne typen assosiasjoner. Fysiopatologisk kunnskap og foreløpige observasjoner i DST ikke-suppressorpopulasjon ved bruk av anti-glukokortikoider-terapier, gjør det mulig å vurdere mulig at responsiv sub-populasjon kan defineres av funksjonen "DST non-suppressor".

Dette er en multisenter, åpen studie med 14 pasienter, menn og kvinner, i alderen 18 til 60 år, innlagt på sykehus etter en karakterisert depressiv episode, med endring av responsen fra hypothalamus-hypofyse-aksen på Dexamethason-restriksjonstesten og motstandsdyktig mot en antidepressiv behandling foreslått i primærmedisin. Hovedetterforskersenteret vil være Rouffach Hospital Centre, co-etterforskersenteret vil være Strasbourg Universitetssykehus (Hôpitaux Civils de Strasbourg).

Pasienter som er kvalifisert for studien vil presentere:

En karakterisert depressiv episode definert i henhold til International Classification of Diseases versjon 10 (ICD-10) kriterier.

Vedvarende symptomatologi til tross for behandling med en selektiv serotonin-reopptakshemmer eller en godt utført serotonin- og noradrenalin-reopptakshemmer (inklusjonsscore >18 på Hamilton Depression Scale 17 elementer).

En endring av hypothalamus-hypofyseresponsen på Dexamethason Suppression Test (DST) definert av en ikke-suppresjon av kortisolproduksjonen etter å ha tatt 1mg deksametason (definert av en blodkortisol>120nmol/L kl. 08.00).

I løpet av studien vil den psykotrope behandlingen som tidligere er foreskrevet (før innleggelse) forbli uendret.

Dette er en utforskende pilotstudie. Det primære formålet er å vurdere muligheten for å oppnå en normalisert biologisk respons på Dexamethason Suppression Test ved å legge til kortvarig Metyrapone-behandling til antidepressiv terapi.

Sekundære formål er:

For å bestemme om denne effekten er ledsaget av en klinisk forbedring i depresjon definert av en tilstrekkelig reduksjon på Hamilton Depression Scale 17-elementer (score under 18).

For å avgjøre om en slik effekt vedvarer på avstand (1 måned) fra å ta Metyrapone uten å endre den innledende psykotrope behandlingen.

Ved fremheving av en effekt kan nye studieprotokoller, spesielt kontrollerte studier versus placebo, foreslås.

Studien skal gjennomføres på sykehus og i henhold til god klinisk praksis. Det vil inkludere:

Et forhåndsutvalgsbesøk (i begynnelsen av sykehusinnleggelsen) inkludert en klinisk undersøkelse (somatisk og psykiatrisk), rutinemessige biologiske undersøkelser, gjennomgang av medisinsk og kirurgisk historie og tidligere og nåværende behandlinger.

En evaluering av hypothalamus-hypofyse-aksen ved en dynamisk deksametasonundertrykkelsestest, tolkning av resultatene og kunngjøring av dem til pasienten av en lege.

Et inklusjonsbesøk inkludert verifisering av inklusjons- og eksklusjonskriterier og presentasjon av studien for pasienten med samtykke (dag 0).

Behandling med Metyrapone 1 gram per dag fordelt på fire 250 mg doser: om morgenen kl. 08.00, kl. 12.00 (12.00), om kvelden kl. 18.00 og kl. 22.00. Denne administrasjonsordningen ble valgt fordi den allerede er publisert i litteraturen i tilsvarende sammenheng. Behandlingen vil bli gitt i 4 uker uten avbrudd og etter en konsistent doseringsplan (dag 2 - dag 29).

Tre evalueringer av hypothalamus-hypofyseaksen med en deksametasonundertrykkelsestest (henholdsvis dag 17, dag 29 og dag 60), tolkning av resultatene og kunngjøring av dem til pasienten av en lege. Dag 29-evalueringen er det eneste målet som brukes for det primære resultatet.

Et siste studiebesøk inkludert en psykiatrisk klinisk undersøkelse. Beslutningen om å fortsette eller endre psykotropisk behandling vil avhenge av den observerte kliniske situasjonen.