Efectos de la adición de metirapona a la terapia antidepresiva en la depresión con la prueba de supresión de dexametasona No supresión.

La depresión es ahora un problema de salud pública, que afecta a 300 mil millones de personas en el mundo, es la principal causa de discapacidad según la Organización Mundial de la Salud y 800 000 personas mueren cada año por suicidio. A pesar del hallazgo de tratamientos específicos y eficaces, recomendados por las principales guías, una primera prescripción de antidepresivos, Inhibidores Específicos de la Recaptación de Serotonina (ISRS) o Inhibidores de la Recaptación de Serotonina y Norepinefrina (IRSN), se asocia con una remisión en solo un 35 a 45%. El uso de estrategias de cambio en caso de falta de respuesta y el hecho de que el número de moléculas antidepresivas se estanca durante unas pocas décadas lleva a los pacientes a una enfermedad refractaria y a cuidados intensivos como el uso de moléculas estabilizadoras del estado de ánimo, la terapia electroconvulsiva o la estimulación magnética transcraneal repetitiva. Para evitar la escalada terapéutica y limitar las consecuencias colaterales parece fundamental conocer las características fisiopatológicas de cada paciente y proponer un tratamiento adaptado ante los primeros signos de resistencia.

Ahora se experimenta la hipótesis de un vínculo entre la depresión y la disfunción del eje hipotálamo-pituitario (HPA). Desde una primera descripción en 1949, este vínculo ha convertido al HPA en uno de los ejes hormonales más investigados en la depresión.

Muchos estudios han demostrado variaciones cuantitativas del cortisol circulante en situaciones de depresión, incluido el aumento de la concentración basal de cortisol en sangre o de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), un ritmo aplanado de secreción diurna, un nadir temprano y una desaparición del pico de secreción matutino. Además se ha observado un ritmo anárquico y una mayor amplitud de los picos de secreción. Además, hay un rendimiento de retroalimentación negativa atenuada del cortisol en sangre sobre la liberación de ACTH y cortisol. Esta atenuación parece ser consecuencia de una falta de sensibilidad de las células hipotalámicas y sus receptores de glucocorticoides tipo 2 (GR2). Esta franqueza parece ser consecuencia de factores genéticos y epigenéticos, incluidos los comportamientos maternos, pero también el estado de inflamación con activación de citocinas y anomalías en el proceso de reciclaje de GR2, con persistencia de receptores alterados.

En realidad parece que estos fenómenos están incluidos en una desviación de la acción del cortisol. De una función de manejo del estrés agudo, con exposiciones de corta duración, el cortisol se convierte en uno de los factores que aumentan la carga alostática, o como resultado de este aumento, mantienen un estado de estrés permanente, retrasan la inercia a la adaptación y facilitan la aparición de trastornos psiquiátricos. trastornos

Esta falta de función se puede estimar mediante la prueba de supresión de dexametasona (DST) que, al intentar estimular los mecanismos de retroalimentación de la dexametasona (que tiene propiedades similares al cortisol), puede mostrar una población no supresora con brusquedad HPA. Si esta característica biológica no es un marcador biológico de depresión, por falta de especificidad y sensibilidad, se asocia notablemente a una mala evolución y mayores riesgos de conductas suicidas y resistencias farmacológicas.

Numerosos estudios han explorado posibilidades de acción sobre el HPA para tratar la depresión o mejorar la terapéutica específica antidepresiva, con resultados inconstantes. Una de las moléculas más prometedoras parece ser la metirapona, un inhibidor reversible de la enzima 11ß-hidroxilasa que transforma la desoxicorticosterona y el 11desoxicortisol en corticosterona y cortisol, respectivamente. Se han realizado varios estudios abiertos que tienen como objetivo explorar la posibilidad de un efecto de la combinación entre Metirapona y moléculas antidepresivas. Esto condujo a dos estudios aleatorizados doble ciego controlados versus placebo cuyas conclusiones son divergentes: si el estudio de Jahn et al. han demostrado una mejora significativa de la respuesta clínica, mediante la asociación de ISRS con metirapona, el Estudio de aumento de antidepresivos en la depresión (ADD) con antiglucocorticoides concluyó que esta mejora no es significativa en la práctica clínica habitual.

Estas conclusiones y su heterogeneidad hacen pensar que existe una subpoblación que podría responder mejor a este tipo de asociación. Los conocimientos fisiopatológicos y las observaciones preliminares en la población no supresora de la DST mediante el uso de terapias antiglucocorticoides, permiten considerar posible que la subpoblación respondedora pueda definirse por la característica "no supresora de la DST".

Se trata de un estudio multicéntrico, abierto, en 14 pacientes, hombres y mujeres, de 18 a 60 años, hospitalizados tras un episodio depresivo caracterizado, con alteración de la respuesta del eje hipotálamo-hipofisario al test de restricción con Dexametasona y resistente a un tratamiento antidepresivo propuesto en medicina de atención primaria. El centro investigador principal será el Centro Hospitalario Rouffach, el centro co-investigador será el Hospital Universitario de Estrasburgo (Hôpitaux Civils de Strasbourg).

Los pacientes elegibles para el estudio presentarán:

Un episodio depresivo caracterizado definido según los criterios de la versión 10 de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10).

Sintomatología persistente a pesar del tratamiento con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina o un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina bien administrado (puntuación de inclusión >18 en los 17 ítems de la escala de depresión de Hamilton).

Una alteración de la respuesta hipotálamo-pituitaria a la prueba de supresión de dexametasona (DST) definida por una no supresión de la producción de cortisol después de tomar 1 mg de dexametasona (definida por un cortisol en sangre> 120 nmol/L a las 8 a. m.).

Mientras dure el estudio, el tratamiento psicotrópico prescrito previamente (antes del ingreso) permanecerá sin cambios.

Este es un estudio piloto exploratorio. El objetivo principal es evaluar la posibilidad de obtener una respuesta biológica normalizada a la prueba de supresión de dexametasona mediante la adición de una terapia a corto plazo con metirapona a la terapia antidepresiva.

Los propósitos secundarios son:

Determinar si este efecto se acompaña de una mejoría clínica de la depresión definida por una disminución suficiente en los 17 ítems de la escala de depresión de Hamilton (puntuación inferior a 18).

Determinar si dicho efecto persiste a la distancia (1 mes) de tomar Metirapona sin modificar el tratamiento psicotrópico inicial.

En el caso de resaltar un efecto, podrían proponerse nuevos protocolos de estudio, en particular estudios controlados frente a placebo.

El estudio se llevará a cabo en un entorno hospitalario y de acuerdo con las buenas prácticas clínicas. Incluirá:

Una visita de preselección (al inicio de la hospitalización) que incluye un examen clínico (somático y psiquiátrico), exámenes biológicos de rutina, revisión de antecedentes médicos y quirúrgicos y tratamientos previos y actuales.

Una evaluación del eje hipotálamo-hipofisario mediante una prueba dinámica de supresión de dexametasona, la interpretación de los resultados y su anuncio al paciente por parte de un médico.

Una visita de inclusión que incluye la verificación de los criterios de inclusión y exclusión y una presentación del estudio al paciente con su consentimiento (Día 0).

Tratamiento con Metirapona 1 gramo al día repartido en cuatro tomas de 250mg: por la mañana a las 8h, al mediodía (12h), por la tarde a las 18h ya las 22h. Se eligió este esquema de administración porque ya ha sido publicado en la literatura en un contexto similar. El tratamiento se administrará durante 4 semanas sin interrupción y con un programa de dosificación constante (Día 2- Día 29).

Tres evaluaciones del eje hipotálamo-pituitario mediante una prueba de supresión con dexametasona (respectivamente en el día 17, el día 29 y el día 60), interpretación de los resultados y su comunicación al paciente por parte de un médico. La evaluación del día 29 es la única medida utilizada para el resultado primario.

Una visita final del estudio que incluye un examen clínico psiquiátrico. La decisión de continuar o modificar el tratamiento psicotrópico dependerá de la situación clínica observada.