Fáze I/II studie imunoterapie kombinované vakcíny BN-Brachyury, M7824, N-803 a Epacadostat (QuEST1)

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený jakýkoli solidní nádor (Kohorta 1) nebo kastračně rezistentní karcinom prostaty (CRPC, kohorty 2A, 2D a 2R).

Pro kohortu 1 musí mít způsobilí účastníci histologicky, cytologicky nebo radiograficky prokázaný metastatický nebo lokálně pokročilý solidní nádor jakéhokoli typu, pro který neexistuje žádná kurativní standardní terapie nebo standardní terapie selhala.

Kastrace hladiny testosteronu (méně než 50 ng/dl nebo 1,7 nmol/l). (Účastníci s jiným zhoubným nádorem než karcinomem prostaty jsou z tohoto kritéria vyloučeni).

Radiologické potvrzení metastatického onemocnění, popř

Progresivní onemocnění při vstupu do studie definované jako jedno nebo více z následujících kritérií vyskytujících se při stanovení kastračních hladin testosteronu:

--Radiografická progrese definovaná jako jakékoli nové nebo zvětšující se kostní léze nebo rostoucí onemocnění lymfatických uzlin v souladu s rakovinou prostaty

NEBO

--Progrese PSA definovaná sekvencí rostoucích hodnot oddělených více než 1 týdnem (2 samostatné rostoucí hodnoty nad minimem 1 ng/ml (kritéria způsobilosti PCWG3 PSA). Pokud účastníci užívali flutamid, progrese PSA je dokumentována 4 týdny nebo déle po vysazení. U účastníků užívajících bikalutamid nebo nilutamid je progrese onemocnění dokumentována 6 nebo více týdnů po vysazení. Požadavek na 4-6týdenní ochrannou lhůtu po vysazení flutamidu, nilutamidu nebo bikalutamidu se vztahuje pouze na účastníky, kteří užívali tyto léky alespoň předchozích 6 měsíců. Všichni ostatní účastníci musí den před zápisem vysadit bicalutamid, nilutamid nebo flutamid.

Asymptomatická nebo mírně symptomatická forma rakoviny prostaty; žádné užívání pravidelně plánovaných opiátových analgetik pro bolesti související s rakovinou prostaty. (Účastníci s jiným zhoubným nádorem než karcinomem prostaty jsou z tohoto kritéria vyloučeni).

Účastníci musí souhlasit s pokračováním androgenní deprivační terapie (ADT) s analogem/antagonistou hormonu uvolňujícího gonadotropin nebo s bilaterální orchiektomií. (Účastníci s jiným zhoubným nádorem než karcinomem prostaty jsou z tohoto kritéria vyloučeni). Účastníci mohou také pokračovat v perorální léčbě antagonisty androgenního receptoru/antiandrogenu (např. enzalutamid nebo abirateron), pokud se nezařadí do ramene 2.3A nebo 2.3B z důvodu obav týkajících se lékových interakcí epacadostatu zprostředkovaných CYP.

Účastníci musí mít následující předchozí terapii:

Léčba CRPC snižující hladinu testosteronu

Kromě pokračování v ADT (pokud není stav po bilaterální orchiektomii) vhodní pacienti musí dostat a mít PSA nebo radiografickou progresi enzalutamidu (nebo jiného perorálního antagonisty androgenního receptoru, např. darolutamid nebo apalutamdid) nebo abirateron acetát.

Účastníci, kteří mají nádory, o nichž je známo, že jsou mikrosatelitní nestabilita vysoká/nedostatečná oprava nesouladu nebo vysoká mutace nádoru, museli dříve dostávat pembrolizumab.

Účastníci se známými patogenními homologními rekombinačními opravnými mutacemi, pro které existují důkazy o přínosu inhibitorů PARP (např. BRCA1. BRCA2, ATM) musí být dříve léčen inhibitorem PARP.

Věk vyšší nebo rovný 18 letům.

Stav výkonu ECOG menší nebo roven 1

Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

• Absolutní počet neutrofilů vyšší nebo roven 1000/mcL
• Krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mcL
• Hemoglobin vyšší nebo rovný 9,0 g/dl
• Celkový bilirubin v rámci normálních ústavních limitů; u účastníků s Gilbert s nižší nebo rovnou 3,0 mg/dl
• AST (AGOT)/ALT (AGPT) menší nebo rovno 2,5násobku horní hranice normálu. U subjektů s postižením jater v jejich nádoru je AST nižší nebo rovný 3,5. X ULN, ALT menší nebo rovna 3,5 x ULN a bilirubin menší nebo roven 3,0 jsou přijatelné
• Kreatinin v rámci 1,5násobku horní hranice normálních ústavních limitů

Účinky BN-Brachyury, M7824, N-803 a Epacadostat na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí muži a ženy souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, během studie a udržovat takovou antikoncepci do 4 měsíců po poslední dávce jakékoli studované látky. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat ošetřujícího lékaře svého partnera.

Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Účastníci s úspěšně léčenou HCV jsou způsobilí, pokud je virová nálož HCV nedetekovatelná.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Účastníci, kteří jsou imunokompromitovaní takto:

• Pozitivita viru lidské imunodeficience vzhledem k potenciálu snížené tolerance a potenciálu být v riziku závažných vedlejších účinků imunoterapie. Tyto obavy se týkají všech léků, protože lékové interakce mezi antiretrovirotiky a imunoterapiemi zatím nejsou charakteristické.
• Chronické podávání (definované jako denní nebo každý druhý den pro nepřetržité užívání delší než 14 dní) systémových kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních léků během 28 dnů před léčbou ve studii. Nosní nebo inhalační steroidní, topické steroidní krémy a oční kapky pro malé části těla jsou povoleny. Jsou povoleny fyziologické dávky steroidů, např. účastník užívající hydrokortison pro adrenální insuficienci nebo pacient v nedávné době na abirateronu (podávaný s 10 mg prednisonu denně), který postupně vysazuje prednison, může v tomto snižování pokračovat.

• Účastníci, kteří podstoupili alogenní transplantaci periferních kmenových buněk nebo transplantaci pevných orgánů vyžadující imunosupresi

  • Aktivní autoimunitní onemocnění, kromě účastníků s diabetes mellitus 1. typu, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím současnou imunosupresi nebo s jinými endokrinními poruchami na substitučních hormonech nebo nejsou vyloučeni, pokud je stav dobře kontrolován.

Účastníci rakoviny prostaty s anamnézou mozkových/leptomeningeálních metastáz, protože tito účastníci mají velmi špatnou prognózu a imunoterapie může nějakou dobu trvat, než povede k příznivým klinickým účinkům. Účastníci s metastázami v mozku nebo CNS zařazenými do ramene 1.1 jsou způsobilí, pokud jsou ve stavu po definitivní radioterapii nebo operaci a jsou asymptomatičtí

Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako studované látky, které mají být použity v kohortě, do které bude subjekt zařazen.

Známá alergie na vejce, vaječné výrobky, aminoglykosidová antibiotika (například gentamicin nebo tobramycin).

Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího bránil plné účasti v této studii (včetně dlouhodobého sledování) nebo by narušoval hodnocení koncových bodů studie.

Účastníci s předchozím hodnoceným lékem, chemoterapií, imunoterapií nebo jakoukoli předchozí radioterapií (kromě paliativní terapie zaměřené na kosti) během posledních 28 dnů před zařazením, kromě případů, kdy zkoušející vyhodnotil, že všechny zbytkové toxicity související s léčbou vymizely nebo jsou minimální a cítí se účastník je jinak vhodný pro zápis.

Nekontrolované interkurentní akutní nebo chronické onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání (>New York Heart Association třída I), onemocnění jater, nestabilní angina pectoris, závažná srdeční arytmie, vyžadující léky, nekontrolovaná hypertenze (SBP >170/ DBP>105) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace do 12 měsíců, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.

Užívání rostlinných produktů, které mohou snížit hladiny PSA (např. saw palmetto)

Účastníci, kteří podstoupili cytotoxickou chemoterapii pro metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty během posledních 3 měsíců. (Účastníci, kteří podstoupili docetaxel pro metastatickou kastraci citlivou podle údajů CHAARTED, se mohou přihlásit, pokud neměli progresivní onemocnění během léčby docetaxelem a jsou 3 měsíce vyřazeni z léčby, přičemž všechny toxicity související s léčbou vymizí alespoň na stupeň 1.)

Účastníci, kteří podstoupili velkou operaci do 4 týdnů od zápisu. Biopsie nezabrání účastníkovi v zahájení studie.

Účastníci s anamnézou hepatitidy B (HBV) jsou vyloučeni z důvodu potenciálního rizika reaktivace viru a následného poškození jater u osob s latentní HBV

Subjekty neochotné přijímat krevní produkty nebo krevní transfuze, jak je lékařsky indikováno. Protože u M7824 existuje riziko vážného krvácení, účastníci musí být ochotni přijímat krevní transfuze, pokud je to z lékařského hlediska nezbytné pro jejich vlastní bezpečnost.

Pro účastníky zapsané do větve 2.3A a pro účastníky, kteří mohou být randomizováni do větve 2.3B, budou platit následující další kritéria vyloučení:

• Subjekty, které dostávají inhibitory monoaminooxidázy (MAOI) nebo lék, který má významnou aktivitu MAOI (meperidin, linezolid, methylenová modř) během 21 dnů před zahájením studijní terapie, jsou vyloučeny.
• Vzhledem k tomu, že metabolismus epacadostatu může být změněn léky, které inhibují UDP-glukuronosyltransferázu UGT1A9 (viz Příloha D), účastníci, kteří dostanou takové léky do 21 dnů od zahájení studijní terapie, jsou vyloučeni.
• Účastníci, kteří dostávají látky, které jsou substráty CYP1A2, CYP2C8 a CYP2C19 nebo jsou ovlivněny OATP1B1 nebo OATP1B3 během 21 dnů od zahájení studijní terapie nebo 5 poločasů rozpadu látky (podle toho, co je kratší), jsou vyloučeni. Účastníci, kteří dostávají léky, které jsou substráty těchto enzymů/transportérů, ale nejsou uvedeny v příloze, nebo účastníci, kteří dostávají substráty CYP2B6 a CYP3A, budou před zařazením hodnoceni případ od případu. Účastníci, kteří konzumují kofein, jsou způsobilí, ale musí souhlasit s mírnou konzumací.
• Subjekty užívající antikoagulancia na bázi kumarinu (např. Coumadin) jsou vyloučeny.

• Jedinci s jakoukoli anamnézou serotoninového syndromu (SS) po podání serotonergních léků jsou vyloučeni.

  -- Účastníci s intervalem QTcF > 480 milisekund při screeningu jsou vyloučeni. V případě, že jedno QTcF je > 480 milisekund, může se subjekt zapsat, pokud je průměrná hodnota QTcF pro 3 EKG < 480 milisekund. U subjektů se zpožděním intraventrikulárního vedení (interval QRS > 120 milisekund) lze místo QTc použít interval JTc. JTc musí být < 340 milisekund, pokud je místo QTc použito JTc. Pokud je JTc normální, může se zapsat prodloužení QTc v důsledku kardiostimulátoru.

• Subjekty s blokem levého raménka jsou vyloučeny.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože zkoumaná činidla použitá v této studii (BN-Brachyury, M7824, N-803 a/nebo Epacadostat) by mohla mít teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky těmito zkoumanými látkami, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena kterýmkoli z nich.