Phase-I/II-Studie zur Immuntherapie-Kombination BN-Brachyurie-Impfstoff, M7824, N-803 und Epacadostat (QuEST1)

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Die Teilnehmer müssen einen soliden Tumor (Kohorte 1) oder kastrationsresistenten Prostatakrebs (CRPC, Kohorten 2A, 2D und 2R) histologisch oder zytologisch bestätigt haben.

Für die Kohorte 1 müssen geeignete Teilnehmer einen histologisch, zytologisch oder radiologisch nachgewiesenen metastasierten oder lokal fortgeschrittenen soliden Tumor jeglicher Art haben, für den es keine kurative Standardtherapie gibt oder die Standardtherapie versagt hat.

Kastrieren Sie den Testosteronspiegel (weniger als 50 ng/dl oder 1,7 nmol/L). (Teilnehmer mit einer anderen bösartigen Erkrankung als Prostatakrebs sind von diesem Kriterium ausgeschlossen).

Radiologische Bestätigung einer metastatischen Erkrankung oder

Fortschreitende Erkrankung bei Studieneintritt, definiert als eines oder mehrere der folgenden Kriterien, die bei der Einstellung des kastrierten Testosteronspiegels auftreten:

--Röntgenologische Progression, definiert als jede neue oder sich vergrößernde Knochenläsion oder wachsende Lymphknotenerkrankung, die mit Prostatakrebs vereinbar ist

ODER

--PSA-Progression, definiert durch eine Folge steigender Werte, die mehr als 1 Woche voneinander getrennt sind (2 separate steigende Werte über einem Minimum von 1 ng/ml (PCWG3-PSA-Eignungskriterien). Wenn die Teilnehmer Flutamid erhalten hatten, wird die PSA-Progression 4 Wochen oder länger nach dem Absetzen dokumentiert. Bei Teilnehmern unter Bicalutamid- oder Nilutamid-Therapie wird das Fortschreiten der Krankheit 6 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dokumentiert. Die Anforderung einer 4- bis 6-wöchigen Wartezeit nach Absetzen von Flutamid, Nilutamid oder Bicalutamid gilt nur für Teilnehmer, die diese Medikamente mindestens die letzten 6 Monate eingenommen haben. Alle anderen Teilnehmer müssen Bicalutamid, Nilutamid oder Flutamid am Tag vor der Einschreibung absetzen.

Asymptomatische oder leicht symptomatische Form von Prostatakrebs; keine Verwendung regelmäßig geplanter Opiatanalgetika bei Prostatakrebs-bedingten Schmerzen. (Teilnehmer mit einer anderen bösartigen Erkrankung als Prostatakrebs sind von diesem Kriterium ausgeschlossen).

Die Teilnehmer müssen einer Fortsetzung der Androgendeprivationstherapie (ADT) mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analogon/Antagonisten oder einer bilateralen Orchiektomie zustimmen. (Teilnehmer mit einer anderen bösartigen Erkrankung als Prostatakrebs sind von diesem Kriterium ausgeschlossen). Die Teilnehmer können auch die orale Androgenrezeptorantagonisten-/Antiandrogentherapie (z. Enzalutamid oder Abirateron), es sei denn, die Aufnahme in den Arm 2.3A oder 2.3B erfolgt aufgrund von Bedenken hinsichtlich CYP-vermittelter Arzneimittelwechselwirkungen Epacadostat.

Die Teilnehmer müssen die folgende vorherige Therapie erhalten haben:

Testosteronsenkende Therapie bei CRPC

Zusätzlich zur Fortsetzung der ADT (außer Status nach bilateraler Orchiektomie) müssen geeignete Patienten unter Enzalutamid (oder anderen oralen Androgenrezeptorantagonisten, z. Darolutamid oder Apalutamdid) oder Abirateronacetat.

Teilnehmer mit Tumoren, von denen bekannt ist, dass sie eine hohe Mikrosatelliteninstabilität/Mismatch-Reparatur aufweisen oder eine hohe Tumormutationslast aufweisen, müssen zuvor Pembrolizumab erhalten haben.

Teilnehmer mit bekannten pathogenen homologen Rekombinationsreparaturmutationen, für die ein Nutzen von PARP-Inhibitoren nachgewiesen ist (z. BRCA1. BRCA2, ATM) muss zuvor einen PARP-Inhibitor erhalten haben.

Alter größer oder gleich 18 Jahre.

ECOG-Leistungsstatus kleiner oder gleich 1

Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

• Absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1000/mcL
• Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mcL
• Hämoglobin größer oder gleich 9,0 g/dL
• Gesamtbilirubin innerhalb normaler institutioneller Grenzen; bei Teilnehmern mit Gilbert-Syndrom kleiner oder gleich 3,0 mg/dL
• AST (AGOT)/ALT (AGPT) kleiner oder gleich dem 2,5-fachen oberen Grenzwert des Normalwerts. Für Probanden mit Leberbeteiligung an ihrem Tumor, AST kleiner oder gleich 3,5. X ULN, ALT kleiner oder gleich 3,5 X ULN und Bilirubin kleiner oder gleich 3,0 sind akzeptabel
• Kreatinin innerhalb der 1,5-fachen Obergrenze der normalen institutionellen Grenzwerte

Die Auswirkungen von BN-Brachyury, M7824, N-803 und Epacadostat auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Männer und Frauen zustimmen, vor Studieneintritt und während der Studie eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden und eine solche Empfängnisverhütung bis 4 Monate nach der letzten Dosis eines Studienwirkstoffs aufrechtzuerhalten. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich den behandelnden Arzt ihres Partners informieren.

Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Teilnehmer mit erfolgreich behandeltem HCV sind teilnahmeberechtigt, wenn die HCV-Viruslast nicht nachweisbar ist.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Teilnehmer, die wie folgt immungeschwächt sind:

• Positivität des humanen Immundefizienzvirus aufgrund der potenziell verringerten Toleranz und des potenziellen Risikos schwerer Nebenwirkungen bei Immuntherapien. Diese Bedenken gelten für alle Arzneimittel, da Arzneimittelwechselwirkungen zwischen antiretroviralen Arzneimitteln und Immuntherapien noch nicht charakterisiert sind.
• Chronische Verabreichung (definiert als täglich oder jeden zweiten Tag bei fortgesetzter Anwendung von mehr als 14 Tagen) von systemischen Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln innerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung in der Studie. Nasale oder inhalierte Steroide, topische Steroidcremes und Augentropfen für kleine Körperbereiche sind erlaubt. Physiologische Dosierungen von Steroiden sind erlaubt, z. Ein Teilnehmer, der Hydrocortison wegen Nebenniereninsuffizienz einnimmt, oder ein Patient, der kürzlich Abirateron (verabreicht mit 10 mg Prednison täglich) eingenommen hat und dessen Prednison ausschleichen, darf dieses Ausschleichen fortsetzen.

• Teilnehmer, die sich einer allogenen Transplantation peripherer Stammzellen oder einer Organtransplantation unterzogen haben, die eine Immunsuppression erfordert

  • Aktive Autoimmunerkrankung, ausgenommen Teilnehmer mit Typ-1-Diabetes mellitus, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine aktuelle Immunsuppression erfordern, oder mit anderen endokrinen Störungen, die auf Ersatzhormone angewiesen sind oder nicht ausgeschlossen sind, wenn der Zustand gut kontrolliert ist.

Prostatakrebs-Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Hirn-/leptomeningealen Metastasen, da diese Teilnehmer eine sehr schlechte Prognose haben und es einige Zeit dauern kann, bis eine Immuntherapie zu positiven klinischen Wirkungen führt. Teilnehmer mit Hirn- oder ZNS-Metastasen, die sich für Arm 1.1 anmelden, sind berechtigt, wenn sie den Status nach einer endgültigen Strahlentherapie oder Operation haben und asymptomatisch sind

Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung zurückzuführen sind, um Mittel zu untersuchen, die in der Kohorte verwendet werden sollen, in die das Subjekt eingeschrieben wird.

Bekannte Allergie gegen Eier, Eiprodukte, Aminoglykosid-Antibiotika (z. B. Gentamicin oder Tobramycin).

Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfarztes eine vollständige Teilnahme an dieser Studie (einschließlich der Langzeitnachbeobachtung) verhindern oder die Bewertung der Studienendpunkte beeinträchtigen würde.

Teilnehmer mit vorherigem Prüfmedikament, Chemotherapie, Immuntherapie oder vorheriger Strahlentherapie (außer palliativer knochengerichteter Therapie) innerhalb der letzten 28 Tage vor der Registrierung, es sei denn, der Prüfarzt hat festgestellt, dass alle verbleibenden behandlungsbedingten Toxizitäten abgeklungen sind oder minimal sind und sich anfühlen der Teilnehmer ansonsten zur Immatrikulation geeignet ist.

Unkontrollierte interkurrente akute oder chronische Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (> New York Heart Association Klasse I), Lebererkrankung, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen, medikamentöse Behandlung, unkontrollierter Bluthochdruck (SBP >170/ DBP>105) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen innerhalb von 12 Monaten, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.

Verwendung von pflanzlichen Produkten, die den PSA-Spiegel senken können (z. Sägepalme)

Teilnehmer, die innerhalb der letzten 3 Monate eine zytotoxische Chemotherapie gegen metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs erhalten haben. (Teilnehmer, die Docetaxel gegen metastasierte Kastration erhalten haben, die gemäß den CHAARTED-Daten empfindlich sind, können sich anmelden, solange sie keine fortschreitende Krankheit während der Docetaxel-Behandlung hatten und 3 Monate von der Behandlung entfernt sind, wobei alle behandlungsbedingten Toxizitäten mindestens Grad 1 erreicht haben.)

Teilnehmer, die sich innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung einer größeren Operation unterzogen haben. Eine Biopsie schließt einen Teilnehmer nicht vom Beginn der Studie aus.

Teilnehmer mit Hepatitis B (HBV) in der Vorgeschichte sind aufgrund des potenziellen Risikos einer viralen Reaktivierung und daraus resultierender Leberschäden bei Personen mit latentem HBV ausgeschlossen

Personen, die nicht bereit sind, Blutprodukte oder Bluttransfusionen aus medizinischer Sicht anzunehmen. Da bei M7824 das Risiko schwerer Blutungen besteht, müssen die Teilnehmer bereit sein, Bluttransfusionen zu erhalten, wenn dies zu ihrer eigenen Sicherheit medizinisch erforderlich ist

Für Teilnehmer, die sich in Arm 2.3A einschreiben, und für Teilnehmer, die in Arm 2.3B randomisiert werden können, gelten die folgenden zusätzlichen Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studientherapie Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) oder ein Medikament mit signifikanter MAO-Aktivität (Meperidin, Linezolid, Methylenblau) erhalten, sind ausgeschlossen.
• Da der Metabolismus von Epacadostat durch Arzneimittel verändert werden kann, die die UDP-Glucuronosyltransferase UGT1A9 hemmen (siehe Anhang D), sind Teilnehmer ausgeschlossen, die solche Arzneimittel innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Studientherapie erhalten.
• Teilnehmer, die Wirkstoffe erhalten, die Substrate von CYP1A2, CYP2C8 und CYP2C19 sind oder von OATP1B1 oder OATP1B3 betroffen sind, innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Studientherapie oder 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs (je nachdem, welcher Wert kürzer ist), sind ausgeschlossen. Teilnehmer, die Medikamente erhalten, die Substrate dieser Enzyme/Transporter sind, aber nicht im Anhang aufgeführt sind, oder Teilnehmer, die Substrate von CYP2B6 und CYP3A erhalten, werden vor der Einschreibung von Fall zu Fall bewertet. Teilnehmer, die Koffein konsumieren, sind teilnahmeberechtigt, müssen jedoch einem moderaten Konsum zustimmen.
• Patienten, die Cumarin-basierte Antikoagulanzien (z. Coumadin) sind ausgeschlossen.

• Patienten mit Serotonin-Syndrom (SS) in der Vorgeschichte nach Einnahme von serotonergen Arzneimitteln sind ausgeschlossen.

  - Teilnehmer mit einem QTcF-Intervall > 480 Millisekunden beim Screening sind ausgeschlossen. Für den Fall, dass ein einzelnes QTcF > 480 Millisekunden beträgt, kann der Proband aufgenommen werden, wenn das durchschnittliche QTcF für die 3 EKGs < 480 Millisekunden beträgt. Bei Patienten mit einer intraventrikulären Leitungsverzögerung (QRS-Intervall > 120 Millisekunden) kann das JTc-Intervall anstelle des QTc verwendet werden. JTc muss < 340 Millisekunden sein, wenn JTc anstelle von QTc verwendet wird. Eine QTc-Verlängerung aufgrund eines Herzschrittmachers kann auftreten, wenn das JTc normal ist.

• Personen mit Linksschenkelblock sind ausgeschlossen.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die in dieser Studie verwendeten Prüfsubstanzen (BN-Brachyury, M7824, N-803 und/oder Epacadostat) teratogene oder abortive Wirkungen haben könnten. Da nach der Behandlung der Mutter mit diesen Prüfmitteln ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit einem dieser Wirkstoffe behandelt wird.