BN-Brachyury 疫苗、M7824、N-803 和 Epacadostat (QuEST1) 联合免疫疗法的 I/II 期研究

• 纳入标准：

参与者必须有组织学或细胞学证实的任何实体瘤（队列 1）或去势抵抗性前列腺癌（CRPC，队列 2A、2D 和 2R）。

对于队列 1，符合条件的参与者必须具有经组织学、细胞学或放射学证实的任何类型的转移性或局部晚期实体瘤，没有治愈标准疗法或标准疗法失败。

去势睾酮水平（低于 50ng/dl 或 1.7nmol/L）。 （患有除前列腺癌以外的恶性肿瘤的参与者被排除在该标准之外）。

转移性疾病的放射学确认，或

研究开始时的疾病进展定义为在去势睾酮水平的情况下出现以下一项或多项标准：

--放射学进展定义为任何新的或扩大的骨病变或生长的淋巴结疾病，与前列腺癌一致

要么

--PSA 进展由间隔大于 1 周的上升值序列定义（2 个独立的上升值至少超过 1 ng/ml（PCWG3 PSA 资格标准）。 如果参与者一直服用氟他胺，则在停药后 4 周或更长时间记录 PSA 进展。 对于服用比卡鲁胺或尼鲁米特的参与者，在停药后 6 周或更长时间记录到疾病进展。 停用氟他胺、尼鲁米特或比卡鲁胺后 4-6 周停药期的要求仅适用于至少在过去 6 个月内服用这些药物的参与者。 对于所有其他参与者，他们必须在入组前一天停止使用比卡鲁胺、尼鲁米特或氟他胺。

无症状或轻微症状的前列腺癌；不使用定期服用的阿片类镇痛药来治疗前列腺癌相关的疼痛。 （患有除前列腺癌以外的恶性肿瘤的参与者被排除在该标准之外）。

参与者必须同意继续使用促性腺激素释放激素类似物/拮抗剂或双侧睾丸切除术进行雄激素剥夺疗法 (ADT)。 （患有除前列腺癌以外的恶性肿瘤的参与者被排除在该标准之外）。 参与者还可以继续口服雄激素受体拮抗剂/抗雄激素治疗（例如 enzalutamide 或 abiraterone），除非由于担心 CYP 介导的药物-药物相互作用 epacadostat 而注册到 Arm 2.3A 或 2.3B。

参与者必须接受过以下治疗：

CRPC 的睾酮降低疗法

除了继续 ADT（除非是双侧睾丸切除术后状态），符合条件的患者必须已经接受恩杂鲁胺（或其他口服雄激素受体拮抗剂，例如 darolutamide 或 apalutamdide）或醋酸阿比特龙。

患有已知微卫星不稳定性高/错配修复缺陷或肿瘤突变负荷高的肿瘤的参与者必须之前接受过 pembrolizumab。

具有已知致病性同源重组修复突变且有证据表明 PARP 抑制剂有益的参与者（例如 BRCA1。 BRCA2、ATM) 之前必须接受过 PARP 抑制剂。

年龄大于或等于 18 岁。

ECOG 体能状态小于或等于 1

参与者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：

• 中性粒细胞绝对计数大于或等于 1000/mcL
• 血小板大于或等于 100,000/mcL
• 血红蛋白大于或等于 9.0 g/dL
• 正常机构范围内的总胆红素；在 Gilbert s 参与者中，小于或等于 3.0 mg/dL
• AST (AGOT)/ALT (AGPT) 小于或等于正常上限的 2.5 倍。 对于肝脏受累肿瘤的受试者，AST 小于或等于 3.5。 X ULN，ALT 小于或等于 3.5 X ULN，胆红素小于或等于 3.0 是可接受的
• 肌酐在正常机构上限的 1.5 倍以内

BN-Brachyury、M7824、N-803 和 Epacadostat 对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 出于这个原因，男性和女性必须同意在研究开始之前、研究期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲），并保持这种避孕措施直到最后一次服用任何研究药物后 4 个月。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她伴侣的主治医生。

受试者的理解能力和签署书面知情同意书的意愿。

如果无法检测到 HCV 病毒载量，则成功治疗 HCV 的参与者符合条件。

排除标准：

免疫功能低下的参与者如下：

• 人类免疫缺陷病毒阳性，因为耐受性可能降低，并且可能存在免疫疗法严重副作用的风险。 这些担忧与所有药物都相关，因为抗逆转录病毒药物和免疫疗法之间的药物相互作用尚未明确。
• 在研究治疗前 28 天内长期服用全身性皮质类固醇或其他免疫抑制药物（定义为每天或每隔一天持续使用超过 14 天）。 允许使用鼻腔或吸入类固醇、局部类固醇乳膏和用于小身体部位的滴眼液。 允许生理剂量的类固醇，例如因肾上腺功能不全而服用氢化可的松的参与者或最近服用阿比特龙（每天服用 10 毫克泼尼松）且正在逐渐减量泼尼松的患者可以继续减量。

• 接受过同种异体外周干细胞移植或需要免疫抑制的实体器官移植的参与者

  • 活动性自身免疫性疾病，除了患有 1 型糖尿病、白斑病、牛皮癣、不需要当前免疫抑制的甲状腺机能减退或甲状腺功能亢进症的参与者，或患有替代激素的其他内分泌疾病的参与者，或者如果病情得到良好控制，则不排除在外。

有脑/软脑膜转移病史的前列腺癌参与者，因为这些参与者的预后非常差，免疫治疗可能需要时间才能产生有益的临床效果。 患有脑转移或中枢神经系统转移并入组 1.1 的参与者如果处于确定性放疗或手术后的状态且无症状，则符合资格

归因于类似化学或生物成分的化合物的过敏反应史，以研究将在受试者将被纳入的队列中使用的药物。

已知对鸡蛋、蛋制品、氨基糖苷类抗生素（例如庆大霉素或妥布霉素）过敏。

研究者认为会妨碍全面参与本试验（包括长期随访）或会干扰试验终点评估的任何情况。

在入组前 28 天内接受过研究性药物、化学疗法、免疫疗法或任何既往放射疗法（姑息性骨定向疗法除外）的参与者，除非研究者评估所有残留的治疗相关毒性均已解决或轻微且感觉该参与者在其他方面适合注册。

不受控制的并发急性或慢性疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭（> 纽约心脏协会 I 级）、肝病、不稳定型心绞痛、严重心律失常、需要药物治疗、不受控制的高血压 (SBP) >170/ DBP>105) 或 12 个月内的精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守。

使用可能会降低 PSA 水平的草药产品（例如 锯棕榈）

在过去 3 个月内因转移性去势抵抗性前列腺癌接受过细胞毒性化疗的参与者。 （根据 CHAARTED 数据对转移性去势敏感的多西他赛参与者可以参加，只要他们在接受多西他赛期间没有进行性疾病并且停止治疗 3 个月，并且所有与治疗相关的毒性至少降至 1 级。）

在入组后 4 周内接受过大手术的参与者。 活组织检查不会阻止参与者开始研究。

具有乙型肝炎 (HBV) 病史的参与者被排除在外，因为潜伏性 HBV 患者存在病毒再激活和导致肝损伤的潜在风险

受试者不愿意接受医学上指示的血液制品或输血。 由于 M7824 存在严重出血的风险，参与者必须愿意在医学上为了自身安全需要接受输血

对于参加第 2.3A 组的参与者和可能被随机分配到第 2.3B 组的参与者，将适用以下附加排除标准：

• 在研究治疗开始前 21 天内接受单胺氧化酶抑制剂 (MAOI) 或具有显着 MAOI 活性的药物（哌替啶、利奈唑胺、亚甲蓝）的受试者被排除在外。
• 由于抑制 UDP-葡萄糖醛酸转移酶 UGT1A9 的药物可能会改变 epacadostat 的代谢（参见附录 D），因此排除在研究治疗开始后 21 天内接受此类药物治疗的参与者。
• 在研究治疗开始后 21 天内或药剂的 5 个半衰期（以较短者为准）内接受 CYP1A2、CYP2C8 和 CYP2C19 底物或受 OATP1B1 或 OATP1B3 影响的药剂的参与者被排除在外。 接受作为这些酶/转运蛋白底物但未在附录中列出的药物的参与者或接受 CYP2B6 和 CYP3A 底物的参与者将在入组前根据具体情况进行评估。 摄入咖啡因的参与者有资格，但必须同意适度摄入。
• 接受基于香豆素的抗凝血剂（例如 香豆素）被排除在外。

• 接受血清素能药物后有任何血清素综合征 (SS) 病史的受试者被排除在外。

  --筛选时 QTcF 间期 > 480 毫秒的参与者被排除在外。 如果单个 QTcF > 480 毫秒，如果 3 个 ECG 的平均 QTcF < 480 毫秒，则受试者可以注册。 对于脑室内传导延迟（QRS 间期 > 120 毫秒）的受试者，可以使用 JTc 间期代替 QTc。 如果使用 JTc 代替 QTc，则 JTc 必须小于 340 毫秒。 如果 JTc 正常，起搏器引起的 QTc 延长可能会登记。

• 排除有左束支传导阻滞的受试者。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为本研究中使用的研究药物（BN-Brachyury、M7824、N-803 和/或 Epacadostat）可能具有致畸或流产作用。 由于母体接受这些研究药物治疗后，哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母体接受其中任何一种药物治疗，则应停止母乳喂养。