Badanie I/II fazy immunoterapii skojarzonej Szczepionka BN-Brachyury, M7824, N-803 i Epakadostat (QuEST1)

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

Uczestnicy muszą mieć potwierdzony histologicznie lub cytologicznie jakikolwiek guz lity (kohorta 1) lub raka prostaty opornego na kastrację (CRPC, kohorty 2A, 2D i 2R).

W przypadku Kohorty 1 kwalifikujący się uczestnicy muszą mieć histologicznie, cytologicznie lub radiologicznie potwierdzone przerzuty lub miejscowo zaawansowane guzy lite dowolnego typu, dla których nie istnieje standardowa terapia lecznicza lub terapia standardowa jest nieskuteczna.

Kastracyjny poziom testosteronu (poniżej 50 ng/dl lub 1,7 nmol/l). (Uczestnicy z nowotworem innym niż rak prostaty są wykluczeni z tego kryterium).

Radiologiczne potwierdzenie choroby przerzutowej lub

Postępująca choroba w momencie włączenia do badania zdefiniowana jako jedno lub więcej z następujących kryteriów występujących w przypadku kastracyjnego poziomu testosteronu:

--Progresja radiograficzna zdefiniowana jako nowe lub powiększające się zmiany kostne lub narastająca choroba węzłów chłonnych, zgodna z rakiem gruczołu krokowego

LUB

--Progresja PSA określona przez sekwencję rosnących wartości oddzielonych od siebie o więcej niż 1 tydzień (2 oddzielne rosnące wartości powyżej minimum 1 ng/ml (kryteria kwalifikowalności PSA PCWG3). Jeśli uczestnicy byli na flutamidzie, progresja PSA jest udokumentowana 4 tygodnie lub dłużej po odstawieniu. W przypadku uczestników stosujących bikalutamid lub nilutamid postęp choroby jest udokumentowany 6 lub więcej tygodni po odstawieniu. Wymóg dotyczący 4-6-tygodniowego okresu karencji po odstawieniu flutamidu, nilutamidu lub bikalutamidu dotyczy tylko uczestników, którzy przyjmowali te leki przez co najmniej 6 poprzednich miesięcy. Wszyscy pozostali uczestnicy muszą odstawić bikalutamid, nilutamid lub flutamid na dzień przed rejestracją.

Bezobjawowa lub łagodnie objawowa postać raka prostaty; brak regularnego stosowania opioidowych leków przeciwbólowych w leczeniu bólu związanego z rakiem prostaty. (Uczestnicy z nowotworem innym niż rak prostaty są wykluczeni z tego kryterium).

Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na kontynuację terapii deprywacji androgenów (ADT) analogiem/antagonistą hormonu uwalniającego gonadotropiny lub obustronną orchiektomią. (Uczestnicy z nowotworem innym niż rak prostaty są wykluczeni z tego kryterium). Uczestnicy mogą również kontynuować terapię doustnym antagonistą receptora androgenowego/antyandrogenem (np. enzalutamid lub abirateron), chyba że zostaną włączeni do grupy 2.3A lub 2.3B ze względu na obawy dotyczące interakcji lek-lek, w których pośredniczy CYP, epakadostat.

Uczestnicy muszą przejść następującą wcześniejszą terapię:

Terapia obniżająca poziom testosteronu w przypadku CRPC

Oprócz kontynuacji ADT (chyba że stan po obustronnej orchiektomii) kwalifikujący się pacjenci muszą otrzymać i mieć PSA lub progresję radiologiczną na enzalutamidzie (lub innym doustnym antagonistze receptora androgenowego, np. darolutamid lub apalutamdyd) lub octan abirateronu.

Uczestnicy, u których guzy charakteryzują się dużą niestabilnością mikrosatelitarną/niedoborem naprawy niedopasowanych zasad lub wysokim obciążeniem mutacyjnym guza, musieli otrzymać wcześniej pembrolizumab.

Uczestnicy ze znanymi patogennymi mutacjami naprawczymi rekombinacji homologicznej, dla których istnieją dowody na korzyści ze stosowania inhibitorów PARP (np. BRCA1. BRCA2, ATM) musiał otrzymać wcześniej inhibitor PARP.

Wiek większy lub równy 18 lat.

Stan sprawności ECOG mniejszy lub równy 1

Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

• Bezwzględna liczba neutrofilów większa lub równa 1000/ml
• Liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mcL
• Hemoglobina większa lub równa 9,0 g/dl
• Bilirubina całkowita w granicach normy instytucjonalnej; u uczestników z Gilbert s, mniejsze lub równe 3,0 mg/dl
• AspAT (AGOT)/ALT (AGPT) mniejszy lub równy 2,5-krotności górnej granicy normy. W przypadku pacjentów z zajęciem wątroby przez nowotwór, AST AST mniejszy lub równy 3,5. X ULN, ALT mniejsza lub równa 3,5 X ULN i bilirubina mniejsza lub równa 3,0 jest akceptowalna
• Kreatynina w granicach 1,5X górnej granicy normalnych limitów instytucjonalnych

Wpływ BN-Brachyury, M7824, N-803 i Epakadostatu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu mężczyźni i kobiety muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; abstynencja) przed rozpoczęciem badania, w trakcie badania i utrzymywać taką antykoncepcję do 4 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki dowolnego badanego środka. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego partnera.

Zdolność podmiotu do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Uczestnicy z pomyślnie wyleczonym wirusem HCV kwalifikują się, jeśli miano wirusa HCV jest niewykrywalne.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

Uczestnicy z obniżoną odpornością:

• Pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności ze względu na potencjalną obniżoną tolerancję i potencjalne ryzyko poważnych skutków ubocznych immunoterapii. Te obawy dotyczą wszystkich leków, ponieważ interakcje między lekami między lekami przeciwretrowirusowymi i immunoterapiami nie zostały jeszcze scharakteryzowane.
• Przewlekłe podawanie (zdefiniowane jako codzienne lub co drugi dzień w przypadku ciągłego stosowania przez ponad 14 dni) ogólnoustrojowych kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Dozwolone są sterydy donosowe lub wziewne, miejscowe kremy steroidowe i krople do oczu na małe obszary ciała. Dozwolone są fizjologiczne dawki sterydów, np. uczestnik przyjmujący hydrokortyzon z powodu niewydolności kory nadnerczy lub pacjent niedawno przyjmujący abirateron (podawany z 10 mg prednizonu dziennie), któremu zmniejsza się dawkę prednizonu, może kontynuować zmniejszanie dawki.

• Uczestnicy, którzy przeszli allogeniczny przeszczep obwodowych komórek macierzystych lub przeszczep narządu miąższowego wymagający immunosupresji

  • Aktywna choroba autoimmunologiczna, z wyjątkiem uczestników z cukrzycą typu 1, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagających aktualnej immunosupresji lub z innymi zaburzeniami endokrynologicznymi przyjmującymi hormony zastępcze lub nie są wykluczeni, jeśli stan jest dobrze kontrolowany.

Uczestnicy raka prostaty z przerzutami do mózgu/do opon mózgowo-rdzeniowych w wywiadzie, ponieważ pacjenci ci mają bardzo złe rokowania, a uzyskanie korzystnych efektów klinicznych przez immunoterapię może zająć trochę czasu. Uczestnicy z przerzutami do mózgu lub OUN włączeni do grupy 1.1 kwalifikują się, jeśli są w stanie po definitywnej radioterapii lub zabiegu chirurgicznym i są bezobjawowi

Historia reakcji alergicznych przypisywana związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do badanych środków, które mają być stosowane w kohorcie, do której zostanie włączony pacjent.

Znana alergia na jajka, produkty jajeczne, antybiotyki aminoglikozydowe (na przykład gentamycynę lub tobramycynę).

Każdy stan, który w opinii badacza uniemożliwiłby pełne uczestnictwo w tym badaniu (w tym w długoterminowej obserwacji) lub zakłóciłby ocenę punktów końcowych badania.

Uczestnicy, u których wcześniej stosowano badany lek, chemioterapię, immunoterapię lub jakąkolwiek radioterapię (z wyjątkiem paliatywnej terapii ukierunkowanej na kości) w ciągu ostatnich 28 dni przed włączeniem, z wyjątkiem sytuacji, gdy badacz ocenił, że wszystkie pozostałe toksyczności związane z leczeniem ustąpiły lub są minimalne i czują się uczestnik nadaje się do rejestracji w inny sposób.

Niekontrolowana współistniejąca ostra lub przewlekła choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca (>klasa I według New York Heart Association), choroba wątroby, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (SBP >170/ DBP>105) lub choroby psychiczne/sytuacje społeczne w ciągu 12 miesięcy, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.

Stosowanie produktów ziołowych, które mogą obniżać poziom PSA (np. palma sabałowa)

Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię cytotoksyczną z powodu przerzutowego raka prostaty opornego na kastrację w ciągu ostatnich 3 miesięcy. (Uczestnicy, którzy otrzymywali docetaksel z powodu wrażliwej na kastrację przerzutów zgodnie z danymi CHAARTED, mogą się zapisać, o ile nie mieli progresji choroby podczas przyjmowania docetakselu i są odsunięci od leczenia o 3 miesiące, a wszystkie toksyczności związane z leczeniem ustąpiły co najmniej do stopnia 1.)

Uczestnicy, którzy przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni od rejestracji. Biopsja nie wyklucza uczestnika z rozpoczęcia badania.

Uczestnicy z historią wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) są wykluczeni ze względu na potencjalne ryzyko reaktywacji wirusa i wynikającego z tego uszkodzenia wątroby u osób z utajonym HBV

Osoby, które nie chcą przyjąć produktów krwiopochodnych lub transfuzji krwi zgodnie ze wskazaniami medycznymi. Ponieważ istnieje ryzyko ciężkiego krwawienia z M7824, uczestnicy muszą być gotowi na transfuzję krwi, jeśli jest to medycznie konieczne dla ich własnego bezpieczeństwa

W przypadku uczestników rejestrujących się w Grupie 2.3A i uczestników, którzy mogą zostać losowo przydzieleni do Grupy 2.3B, zastosowanie będą miały następujące dodatkowe kryteria wykluczenia:

• Pacjenci otrzymujący inhibitory monoaminooksydazy (IMAO) lub lek o znaczącej aktywności IMAO (meperydyna, linezolid, błękit metylenowy) w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem badanej terapii są wykluczeni.
• Ponieważ metabolizm epakadostatu może zostać zmieniony przez leki hamujące UDP-glukuronylotransferazę UGT1A9 (patrz Załącznik D), uczestnicy otrzymujący takie leki w ciągu 21 dni od rozpoczęcia badanej terapii są wykluczeni.
• Wykluczeni są uczestnicy otrzymujący środki, które są substratami CYP1A2, CYP2C8 i CYP2C19 lub dotknięte OATP1B1 lub OATP1B3 w ciągu 21 dni od rozpoczęcia badanej terapii lub 5 okresów półtrwania czynnika (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy). Uczestnicy otrzymujący leki, które są substratami tych enzymów/transporterów, ale nie są wymienieni w załączniku, lub uczestnicy otrzymujący substraty CYP2B6 i CYP3A będą oceniani indywidualnie przed włączeniem. Uczestnicy, którzy spożywają kofeinę, są uprawnieni, ale muszą wyrazić zgodę na umiarkowane spożycie.
• Pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe na bazie kumaryny (np. kumadyna) są wykluczone.

• Pacjenci z jakąkolwiek historią zespołu serotoninowego (SS) po otrzymaniu leków serotoninergicznych są wykluczeni.

  -- Uczestnicy z odstępem QTcF > 480 milisekund podczas badania przesiewowego są wykluczeni. W przypadku, gdy pojedynczy odstęp QTcF wynosi > 480 milisekund, pacjent może się zapisać, jeśli średni odstęp QTcF dla 3 EKG wynosi < 480 milisekund. W przypadku pacjentów z opóźnieniem przewodzenia śródkomorowego (odstęp QRS > 120 milisekund) zamiast odstępu QTc można zastosować odstęp JTc. JTc musi być < 340 milisekund, jeśli JTc jest używane zamiast QTc. Wydłużenie odstępu QTc spowodowane przez stymulator może zostać zarejestrowane, jeśli JTc jest prawidłowe.

• Pacjenci z blokiem lewej odnogi pęczka Hisa są wykluczeni.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ badane środki stosowane w tym badaniu (BN-Brachyury, M7824, N-803 i/lub Epakadostat) mogą mieć działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki tymi badanymi lekami, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona którymkolwiek z nich.