Estudo de Fase I/II da Combinação de Imunoterapia Vacina BN-Brachyury, M7824, N-803 e Epacadostat (QuEST1)

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Os participantes devem ter confirmado histológica ou citologicamente qualquer tumor sólido (Coorte 1) ou câncer de próstata resistente à castração (CRPC, Coortes 2A, 2D e 2R).

Para a Coorte 1, os participantes elegíveis devem ter um tumor sólido metastático ou localmente avançado comprovado histologicamente, citologicamente ou radiograficamente, de qualquer tipo, para o qual não há terapia padrão curativa ou a terapia padrão falhou.

Nível de testosterona de castração (menos de 50ng/dl ou 1,7nmol/L). (Participantes com outra malignidade que não câncer de próstata são excluídos deste critério).

Confirmação radiológica de doença metastática, ou

Doença progressiva na entrada do estudo definida como um ou mais dos seguintes critérios ocorrendo no cenário de níveis castrados de testosterona:

--Progressão radiográfica definida como qualquer lesão óssea nova ou crescente ou doença linfonodal crescente, consistente com câncer de próstata

OU

--Progressão do PSA definida pela sequência de valores crescentes separados por mais de 1 semana (2 valores crescentes separados acima de um mínimo de 1 ng/ml (critérios de elegibilidade do PCWG3 PSA). Se os participantes estivessem tomando flutamida, a progressão do PSA é documentada 4 semanas ou mais após a retirada. Para participantes em bicalutamida ou nilutamida, a progressão da doença é documentada 6 ou mais semanas após a retirada. A exigência de um período de abstinência de 4 a 6 semanas após a descontinuação de flutamida, nilutamida ou bicalutamida aplica-se apenas a participantes que tomaram esses medicamentos por pelo menos 6 meses anteriores. Para todos os outros participantes, eles devem interromper a bicalutamida, nilutamida ou flutamida no dia anterior à inscrição.

Câncer de próstata assintomático ou levemente sintomático; nenhum uso de analgésicos opiáceos regularmente programados para dor relacionada ao câncer de próstata. (Participantes com outra malignidade que não câncer de próstata são excluídos deste critério).

Os participantes devem concordar com a continuação da terapia de privação de andrógenos (ADT) com um análogo/antagonista do hormônio liberador de gonadotropina ou orquiectomia bilateral. (Participantes com outra malignidade que não câncer de próstata são excluídos deste critério). Os participantes também podem continuar a terapia oral com antagonista do receptor de androgênio/antiandrogênio (por exemplo, enzalutamida ou abiraterona), a menos que se inscreva no braço 2.3A ou 2.3B devido a preocupações com relação a interações medicamentosas mediadas por CYP epacadostat.

Os participantes devem ter tido a seguinte terapia anterior:

Terapia de redução de testosterona para CRPC

Além da continuação da ADT (a menos que o status seja pós-orquiectomia bilateral), os pacientes elegíveis devem ter recebido e ter PSA ou progressão radiográfica com enzalutamida (ou outro antagonista do receptor de androgênio oral, por exemplo, darolutamida ou apalutamdida) ou acetato de abiraterona.

Os participantes que têm tumores conhecidos por alta instabilidade de microssatélites/deficiência no reparo de incompatibilidade ou alta carga mutacional tumoral devem ter recebido pembrolizumabe anteriormente.

Participantes com mutações de reparo de recombinação homóloga patogênica conhecidas para as quais há evidência de benefício com inibidores de PARP (por exemplo, BRCA1. BRCA2, ATM) deve ter recebido inibidor de PARP anterior.

Idade maior ou igual a 18 anos.

Status de desempenho ECOG menor ou igual a 1

Os participantes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

• Contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1000/mcL
• Plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcL
• Hemoglobina maior ou igual a 9,0 g/dL
• Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais; em participantes com síndrome de Gilbert, menor ou igual a 3,0 mg/dL
• AST (AGOT)/ALT (AGPT) menor ou igual a 2,5 vezes o limite superior do normal. Para indivíduos com envolvimento hepático em seu tumor, AST menor ou igual a 3,5. X LSN, ALT menor ou igual a 3,5 X LSN e bilirrubina menor ou igual a 3,0 é aceitável
• Creatinina dentro do limite superior de 1,5X dos limites institucionais normais

Os efeitos de BN-Brachyury, M7824, N-803 e Epacadostat no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, homens e mulheres devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante o estudo e manter tal contracepção até 4 meses após a última dose de qualquer agente do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar imediatamente o médico assistente de seu parceiro.

Capacidade do sujeito de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Os participantes com HCV tratados com sucesso são elegíveis se a carga viral de HCV for indetectável.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Participantes imunocomprometidos como segue:

• Positividade do vírus da imunodeficiência humana devido ao potencial de tolerância diminuída e potencial de risco de efeitos colaterais graves com imunoterapias. Essas preocupações são relevantes para todos os medicamentos, pois as interações medicamentosas entre antirretrovirais e imunoterapias ainda não foram caracterizadas.
• Administração crônica (definida como diária ou em dias alternados para uso contínuo por mais de 14 dias) de corticosteróides sistêmicos ou outras drogas imunossupressoras, dentro de 28 dias antes do tratamento no estudo. Esteroides nasais ou inalados, cremes esteroides tópicos e colírios para pequenas áreas do corpo são permitidos. Doses fisiológicas de esteroides são permitidas, por ex. um participante que esteja tomando hidrocortisona para insuficiência adrenal ou um paciente recentemente em uso de abiraterona (administrado com 10 mg de prednisona diariamente) que está diminuindo gradualmente a prednisona pode continuar com essa redução.

• Participantes que foram submetidos a transplante alogênico de células-tronco periféricas ou transplante de órgãos sólidos que requerem imunossupressão

  • Doença autoimune ativa, exceto participantes com diabetes mellitus tipo 1, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requer imunossupressão atual ou com outros distúrbios endócrinos em reposição hormonal ou não são excluídos se a condição estiver bem controlada.

Participantes com câncer de próstata com histórico de metástase cerebral/leptomeníngea, uma vez que esses participantes têm um prognóstico muito ruim e a imunoterapia pode levar tempo para levar a efeitos clínicos benéficos. Os participantes com metástases cerebrais ou do SNC inscritos no braço 1.1 são elegíveis se estiverem em status após radioterapia ou cirurgia definitiva e forem assintomáticos

Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante aos agentes do estudo a serem usados ​​na coorte em que o sujeito será incluído.

Alergia conhecida a ovos, ovoprodutos, antibióticos aminoglicosídeos (por exemplo, gentamicina ou tobramicina).

Qualquer condição que, na opinião do investigador, impeça a participação total neste estudo (incluindo o acompanhamento de longo prazo) ou interfira na avaliação dos desfechos do estudo.

Participantes com drogas experimentais anteriores, quimioterapia, imunoterapia ou qualquer radioterapia anterior (exceto para terapia paliativa direcionada ao osso) nos últimos 28 dias antes da inscrição, exceto se o investigador tiver avaliado que todas as toxicidades residuais relacionadas ao tratamento foram resolvidas ou são mínimas e sentem o participante é de outra forma adequado para inscrição.

Doença aguda ou crônica intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (> New York Heart Association Classe I), doença hepática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca grave, requerendo medicação, hipertensão descontrolada (SBP >170/DBP>105) ou doença psiquiátrica/situações sociais dentro de 12 meses que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.

Uso de produtos fitoterápicos que podem diminuir os níveis de PSA (por exemplo, saw palmetto)

Participantes que receberam quimioterapia citotóxica para câncer de próstata metastático resistente à castração nos últimos 3 meses. (Participantes que tiveram docetaxel para castração metastática sensível de acordo com os dados do CHAARTED podem se inscrever desde que não tenham doença progressiva durante o uso de docetaxel e estejam 3 meses afastados do tratamento, com todas as toxicidades relacionadas ao tratamento resolvendo pelo menos grau 1.)

Participantes que foram submetidos a cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a inscrição. Uma biópsia não impedirá um participante de iniciar o estudo.

Participantes com histórico de hepatite B (HBV) são excluídos devido ao risco potencial de reativação viral e lesão hepática resultante em pessoas com HBV latente

Indivíduos que não desejam aceitar hemoderivados ou transfusões de sangue conforme indicação médica. Como há risco de sangramento grave com o M7824, os participantes devem estar dispostos a receber transfusões de sangue se for clinicamente necessário para sua própria segurança

Para participantes inscritos no Grupo 2.3A e para participantes que podem ser randomizados para o Grupo 2.3B, os seguintes critérios de exclusão adicionais serão aplicados:

• Indivíduos recebendo Inibidores da Monoamina Oxidase (MAOIs) ou um medicamento que tenha atividade MAOI significativa (meperidina, linezolida, azul de metileno) nos 21 dias anteriores ao início da terapia do estudo são excluídos.
• Uma vez que o metabolismo do epacadostat pode ser alterado por medicamentos que inibem a UDP-glucuronosiltransferase UGT1A9 (consulte o Apêndice D), os participantes que receberam esses medicamentos dentro de 21 dias após o início da terapia do estudo são excluídos.
• Os participantes que recebem agentes que são substratos de CYP1A2, CYP2C8 e CYP2C19 ou afetados por OATP1B1 ou OATP1B3 dentro de 21 dias após o início da terapia do estudo ou 5 meias-vidas do agente (o que for mais curto) são excluídos. Os participantes que recebem medicamentos que são substratos dessas enzimas/transportadores, mas não estão listados no apêndice ou participantes que recebem substratos de CYP2B6 e CYP3A, serão avaliados caso a caso antes da inscrição. Os participantes que consomem cafeína são elegíveis, mas devem concordar em moderar o consumo.
• Indivíduos recebendo anticoagulantes à base de cumarina (p. Coumadin) são excluídos.

• Indivíduos com qualquer história de Síndrome da Serotonina (SS) após receber drogas serotoninérgicas são excluídos.

  --Participantes com intervalo QTcF > 480 milissegundos na triagem são excluídos. No caso de um único QTcF ser > 480 milissegundos, o indivíduo pode se inscrever se o QTcF médio para os 3 ECGs for < 480 milissegundos. Para indivíduos com atraso na condução intraventricular (intervalo QRS > 120 milissegundos), o intervalo JTc pode ser usado no lugar do QTc. O JTc deve ser < 340 milissegundos se o JTc for usado no lugar do QTc. O prolongamento do QTc devido ao marcapasso pode ocorrer se o JTc for normal.

• Indivíduos com bloqueio de ramo esquerdo são excluídos.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os agentes experimentais usados ​​neste estudo (BN-Brachyury, M7824, N-803 e/ou Epacadostat) podem ter efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com esses agentes em investigação, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com qualquer um deles.