Fase I/II undersøgelse af immunterapi kombination BN-Brachyury Vaccine, M7824, N-803 og Epacadostat (QuEST1)

• INKLUSIONSKRITERIER:

Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet enhver solid tumor (kohorte 1) eller kastrationsresistent prostatacancer (CRPC, kohorte 2A, 2D og 2R).

For kohorte 1 skal berettigede deltagere have en histologisk, cytologisk eller radiografisk bevist metastatisk eller lokalt fremskreden solid tumor af enhver type, for hvilken der ikke er nogen helbredende standardterapi, eller standardterapi har fejlet.

Kastrer testosteronniveau (mindre end 50ng/dl eller 1,7nmol/L). (Deltagere med en anden malignitet end prostatacancer er udelukket fra dette kriterium).

Radiologisk bekræftelse af metastatisk sygdom, eller

Progressiv sygdom ved studiestart defineret som et eller flere af følgende kriterier, der forekommer ved indstillingen af ​​kastratniveauer af testosteron:

--Radiografisk progression defineret som enhver ny eller forstørrende knoglelæsioner eller voksende lymfeknudesygdom, i overensstemmelse med prostatacancer

ELLER

--PSA-progression defineret ved sekvens af stigende værdier adskilt af mere end 1 uge (2 separate stigende værdier over et minimum på 1 ng/ml (PCWG3 PSA berettigelseskriterier). Hvis deltagerne havde været på flutamid, er PSA-progression dokumenteret 4 uger eller mere efter seponering. For deltagere på bicalutamid eller nilutamid er sygdomsprogression dokumenteret 6 eller flere uger efter seponering. Kravet om 4-6 ugers tilbageholdelsestid efter seponering af flutamid, nilutamid eller bicalutamid gælder kun for deltagere, der har været på disse lægemidler i mindst de foregående 6 måneder. For alle andre deltagere skal de stoppe med bicalutamid, nilutamid eller flutamid dagen før tilmelding.

Asymptomatisk eller let symptomatisk form af prostatacancer; ingen brug af regelmæssige opiat-analgetika til prostatacancer-relaterede smerter. (Deltagere med en anden malignitet end prostatacancer er udelukket fra dette kriterium).

Deltagerne skal acceptere at fortsætte med androgen deprivationsterapi (ADT) med en gonadotropin-frigivende hormonanalog/antagonist eller bilateral orkiektomi. (Deltagere med en anden malignitet end prostatacancer er udelukket fra dette kriterium). Deltagerne kan også fortsætte oral androgenreceptorantagonist/anti-androgenterapi (f.eks. enzalutamid eller abirateron), medmindre tilmelding til arm 2.3A eller 2.3B på grund af bekymringer vedrørende CYP-medierede lægemiddel-interaktioner epacadostat.

Deltagerne skal have haft følgende forudgående terapi:

Testosteron sænkende behandling for CRPC

Ud over fortsættelse af ADT (medmindre status efter bilateral orkiektomi) skal kvalificerede patienter have modtaget og haft PSA eller radiografisk progression på enzalutamid (eller anden oral androgenreceptorantagonist, f.eks. darolutamid eller apalutamdid) eller abirateronacetat.

Deltagere, der har tumorer, der vides at være mikrosatellit ustabilitet høj/mismatch reparation mangelfuld eller tumor mutationsbyrde høj, skal have modtaget tidligere pembrolizumab.

Deltagere med kendte patogene homologe rekombinationsreparationsmutationer, for hvilke der er evidens for fordele med PARP-hæmmere (f. BRCA1. BRCA2, ATM) skal have modtaget tidligere PARP-hæmmer.

Alder større end eller lig med 18 år.

ECOG-ydelsesstatus mindre end eller lig med 1

Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

• Absolut neutrofiltal større end eller lig med 1000/mcL
• Blodplader større end eller lig med 100.000/mcL
• Hæmoglobin større end eller lig med 9,0 g/dL
• Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser; hos deltagere med Gilbert s, mindre end eller lig med 3,0 mg/dL
• AST (AGOT)/ALT (AGPT) mindre end eller lig med 2,5X øvre normalgrænse. For forsøgspersoner med leverinvolvering i deres tumor, AST mindre end eller lig med 3,5. X ULN, ALT mindre end eller lig med 3,5 X ULN og bilirubin mindre end eller lig med 3,0 er acceptabelt
• Kreatinin inden for 1,5X øvre grænse af normale institutionelle grænser

Virkningerne af BN-Brachyury, M7824, N-803 og Epacadostat på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal mænd og kvinder acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, under undersøgelsen og opretholde en sådan prævention indtil 4 måneder efter den sidste dosis af et forsøgsmiddel. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin partners behandlende læge.

Evne til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Deltagere med succesfuldt behandlet HCV er kvalificerede, hvis HCV viral belastning ikke kan påvises.

EXKLUSIONSKRITERIER:

Deltagere, der er immunkompromitterede som følger:

• Human immundefekt virus positivitet på grund af potentialet for nedsat tolerance og potentiale for at være i risiko for alvorlige bivirkninger med immunterapier. Disse bekymringer er relevante for alle lægemidler, da lægemiddel-lægemiddelinteraktioner mellem antiretrovirale midler og immunterapier endnu ikke er karakteriseret.
• Kronisk administration (defineret som daglig eller hver anden dag for fortsat brug i mere end 14 dage) af systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressive lægemidler inden for 28 dage før behandling på undersøgelse. Nasale eller inhalerede steroidcremer, topiske steroidcremer og øjendråber til små kropsområder er tilladt. Fysiologiske doser af steroider er tilladt, f.eks. en deltager, der tager hydrocortison for binyrebarkinsufficiens, eller en patient, der for nylig har fået abirateron (indgivet med 10 mg prednison dagligt), og som aftager prednison, får lov til at fortsætte nedtrapningen.

• Deltagere, der har gennemgået allogen perifer stamcelletransplantation eller solid organtransplantation, der kræver immunsuppression

  • Aktiv autoimmun sygdom, undtagen deltagere med type 1 diabetes mellitus, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hyperthyroid sygdom, der ikke kræver aktuel immunsuppression, eller med andre endokrine lidelser på erstatningshormoner eller er ikke udelukket, hvis tilstanden er velkontrolleret.

Prostatakræftdeltagere med en historie med hjerne/leptomeningeal metastaser, da disse deltagere har en meget dårlig prognose, og immunterapi kan tage tid at føre til gavnlige kliniske effekter. Deltagere med hjerne- eller CNS-metastaser, der tilmelder sig arm 1.1, er kvalificerede, hvis de har status efter definitiv strålebehandling eller operation og er asymptomatiske

Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som undersøgelsesmidler, der skal bruges i den kohorte, forsøgspersonen vil blive tilmeldt.

Kendt allergi over for æg, ægprodukter, aminoglykosid-antibiotika (for eksempel gentamicin eller tobramycin).

Enhver tilstand, som efter investigatorens mening ville forhindre fuld deltagelse i dette forsøg (inklusive den langsigtede opfølgning), eller ville forstyrre evalueringen af ​​forsøgets endepunkter.

Deltagere med tidligere forsøgslægemiddel, kemoterapi, immunterapi eller enhver tidligere strålebehandling (undtagen palliativ knoglestyret terapi) inden for de seneste 28 dage før indskrivning, undtagen hvis investigator har vurderet, at alle resterende behandlingsrelaterede toksiciteter er forsvundet eller er minimale og føles deltageren i øvrigt er egnet til tilmelding.

Ukontrolleret interkurrent akut eller kronisk sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (>New York Heart Association klasse I), leversygdom, ustabil angina pectoris, alvorlig hjertearytmi, medicinkrævende, ukontrolleret hypertension (SBP) >170/ DBP>105) eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer inden for 12 måneder, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.

Brug af urteprodukter, der kan reducere PSA-niveauer (f. savpalme)

Deltagere, der har haft cytotoksisk kemoterapi for metastatisk kastrationsresistent prostatacancer inden for de seneste 3 måneder. (Deltagere, der har haft docetaxel til metastatisk kastration følsomme i henhold til CHAARTED-data, kan tilmelde sig, så længe de ikke havde progressiv sygdom, mens de var i behandling med docetaxel og er 3 måneder fjernet fra behandlingen, hvor alle behandlingsrelaterede toksiciteter forsvinder til mindst grad 1.)

Deltagere, der har gennemgået en større operation inden for 4 uger efter tilmelding. En biopsi vil ikke udelukke en deltager i at starte undersøgelsen.

Deltagere med en historie med hepatitis B (HBV) er udelukket på grund af potentiel risiko for viral reaktivering og resulterende leverskade hos personer med latent HBV

Personer, der ikke er villige til at modtage blodprodukter eller blodtransfusioner som medicinsk indiceret. Da der er risiko for alvorlig blødning med M7824, skal deltagerne være villige til at modtage blodtransfusioner, hvis det er medicinsk nødvendigt for deres egen sikkerhed

For deltagere, der tilmelder sig Arm 2.3A og for deltagere, der kan blive randomiseret til Arm 2.3B, gælder følgende yderligere eksklusionskriterier:

• Forsøgspersoner, der får monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere) eller et lægemiddel, som har signifikant MAO-hæmmere-aktivitet (meperidin, linezolid, methylenblåt) inden for de 21 dage før påbegyndelse af undersøgelsesterapi er udelukket.
• Da epacadostats metabolisme kan blive ændret af lægemidler, der hæmmer UDP-glucuronosyltransferase UGT1A9 (se appendiks D), er deltagere, der får sådanne lægemidler inden for 21 dage efter påbegyndelse af studieterapi, udelukket.
• Deltagere, der modtager midler, der er substrater for CYP1A2, CYP2C8 og CYP2C19 eller påvirket af OATP1B1 eller OATP1B3 inden for 21 dage efter påbegyndelse af studieterapi eller 5 halveringstider af midlet (alt efter hvad der er kortest), er udelukket. Deltagere, der modtager medicin, der er substrater for disse enzymer/transportører, men som ikke er opført i appendiks, eller deltagere, der modtager substrater af CYP2B6 og CYP3A, vil blive evalueret fra sag til sag inden tilmelding. Deltagere, der indtager koffein, er berettigede, men skal acceptere et moderat forbrug.
• Personer, der får coumarin-baserede antikoagulantia (f. Coumadin) er udelukket.

• Personer, der har haft serotoninsyndrom (SS) i anamnesen efter at have fået serotonerge lægemidler, er udelukket.

  --Deltagere med et QTcF-interval > 480 millisekunder ved screeningen er udelukket. I tilfælde af at en enkelt QTcF er > 480 millisekunder, kan forsøgspersonen tilmelde sig, hvis den gennemsnitlige QTcF for de 3 EKG'er er < 480 millisekunder. For forsøgspersoner med en intraventrikulær ledningsforsinkelse (QRS-interval > 120 millisekunder) kan JTc-intervallet bruges i stedet for QTc. JTc skal være < 340 millisekunder, hvis JTc bruges i stedet for QTc. QTc-forlængelse på grund af pacemaker kan registreres, hvis JTc er normal.

• Emner med venstre grenblok er udelukket.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi forsøgsmidler anvendt i denne undersøgelse (BN-Brachyury, M7824, N-803 og/eller Epacadostat) kan have teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med disse forsøgsmidler, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med en af ​​dem.