Фаза I/II исследования комбинированной иммунотерапии вакциной BN-Brachyury, M7824, N-803 и эпакадостатом (QuEST1)

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную любую солидную опухоль (когорта 1) или резистентный к кастрации рак предстательной железы (CRPC, когорты 2A, 2D и 2R).

Для Когорты 1 подходящие участники должны иметь гистологически, цитологически или рентгенологически подтвержденную метастатическую или местно-распространенную солидную опухоль любого типа, для которой не существует стандартной лечебной терапии или стандартная терапия оказалась неэффективной.

Кастрировать уровень тестостерона (менее 50 нг/дл или 1,7 нмоль/л). (Участники со злокачественными новообразованиями, отличными от рака предстательной железы, исключены из этого критерия).

Рентгенологическое подтверждение метастатического заболевания или

Прогрессирующее заболевание при включении в исследование определяется как один или несколько из следующих критериев, возникающих при кастрационном уровне тестостерона:

--Рентгенографическое прогрессирование определяется как любое новое или увеличивающееся поражение костей или растущее заболевание лимфатических узлов, соответствующее раку предстательной железы.

ИЛИ ЖЕ

-- Прогрессирование ПСА, определяемое последовательностью повышения значений, разделенных более чем на 1 неделю (2 отдельных повышения значений минимум на 1 нг/мл (критерии приемлемости ПСА PCWG3). Если участники принимали флутамид, прогрессирование ПСА регистрируется через 4 недели или более после отмены. Для участников, принимавших бикалутамид или нилутамид, прогрессирование заболевания документально подтверждено через 6 или более недель после отмены. Требование о 4-6-недельном периоде отмены после прекращения приема флутамида, нилутамида или бикалутамида применяется только к участникам, которые принимали эти препараты в течение как минимум предшествующих 6 месяцев. Все остальные участники должны прекратить прием бикалутамида, нилутамида или флутамида за день до регистрации.

Бессимптомная или слабосимптомная форма рака предстательной железы; отсутствие регулярного назначения опиоидных анальгетиков при болях, связанных с раком предстательной железы. (Участники со злокачественными новообразованиями, отличными от рака предстательной железы, исключены из этого критерия).

Участники должны согласиться на продолжение андрогенной депривационной терапии (АДТ) аналогом/антагонистом гонадотропин-рилизинг-гормона или двусторонней орхиэктомией. (Участники со злокачественными новообразованиями, отличными от рака предстательной железы, исключены из этого критерия). Участники также могут продолжать прием пероральных антагонистов рецепторов андрогенов/антиандрогенную терапию (например, энзалутамид или абиратерон), за исключением случаев включения в группу 2.3A или 2.3B из-за опасений, связанных с CYP-опосредованным лекарственным взаимодействием эпакадостата.

Участники должны были пройти следующую предшествующую терапию:

Терапия, снижающая уровень тестостерона при КРРПЖ

В дополнение к продолжению ГТ (за исключением статуса после двусторонней орхиэктомии) подходящие пациенты должны были получить и иметь ПСА или прогрессирование рентгенологического исследования на фоне приема энзалутамида (или другого перорального антагониста андрогенных рецепторов, например, даролутамид или апалутамдид) или абиратерона ацетат.

Участники с опухолями, о которых известно, что они характеризуются высокой микросателлитной нестабильностью/недостаточной репарацией несоответствия или высокой мутационной нагрузкой опухоли, должны были предварительно получить пембролизумаб.

Участники с известными патогенными мутациями репарации гомологичной рекомбинации, для которых есть доказательства пользы от ингибиторов PARP (например, BRCA1. BRCA2, ATM) должны были предварительно получить ингибитор PARP.

Возраст больше или равен 18 годам.

Статус производительности ECOG меньше или равен 1

Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

• Абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1000/мкл
• Тромбоциты больше или равны 100 000/мкл
• Гемоглобин больше или равен 9,0 г/дл
• Общий билирубин в пределах нормы; у участников с синдромом Гилберта менее или равным 3,0 мг/дл
• АСТ (АГОТ)/АЛТ (АГПТ) меньше или равен 2,5-кратному верхнему пределу нормы. Для субъектов с вовлечением печени в опухоль АСТ меньше или равен 3,5. X ВГН, АЛТ менее или равный 3,5 X ВГН и билирубин менее или равный 3,0 приемлемы.
• Креатинин в пределах 1,5-кратного верхнего предела нормальных институциональных пределов

Влияние BN-Brachyury, M7824, N-803 и Epacadostat на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине мужчины и женщины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, во время исследования и поддерживать такую ​​контрацепцию в течение 4 месяцев после последней дозы любого исследуемого агента. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу своего партнера.

Способность субъекта понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Участники с успешно вылеченным ВГС имеют право на участие, если вирусная нагрузка ВГС не определяется.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Участники с иммунодефицитом следующим образом:

• Положительный результат на вирус иммунодефицита человека из-за возможности снижения толерантности и потенциального риска серьезных побочных эффектов иммунотерапии. Эти опасения относятся ко всем лекарствам, поскольку межлекарственные взаимодействия между антиретровирусными препаратами и иммунотерапией еще не охарактеризованы.
• Хроническое введение (определяемое как ежедневное или через день при продолжительном применении более 14 дней) системных кортикостероидов или других иммунодепрессантов в течение 28 дней до лечения в исследовании. Разрешены назальные или ингаляционные стероиды, стероидные кремы для местного применения и глазные капли для небольших участков тела. Допускаются физиологические дозы стероидов, т.е. участнику, принимающему гидрокортизон по поводу надпочечниковой недостаточности, или пациенту, недавно принимавшему абиратерон (вводимый с 10 мг преднизолона ежедневно), который постепенно снижает дозу преднизолона, разрешается продолжить это снижение.

• Участники, перенесшие аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток или трансплантацию паренхиматозных органов, требующую иммуносупрессии.

  • Активное аутоиммунное заболевание, за исключением участников с сахарным диабетом 1 типа, витилиго, псориазом, заболеваниями гипо- или гипертиреоза, не требующими текущей иммуносупрессии, или с другими эндокринными нарушениями на заместительной гормональной терапии, или не исключено, если состояние хорошо контролируется.

Участники рака предстательной железы с метастазами в мозг / лептоменингеальные анамнезы, поскольку у этих участников очень плохой прогноз, и иммунотерапия может занять некоторое время, чтобы привести к положительным клиническим эффектам. Участники с метастазами в головной мозг или ЦНС, включенные в группу 1.1, имеют право на участие, если они находятся в состоянии после радикальной лучевой терапии или хирургического вмешательства и не имеют симптомов.

История аллергических реакций, связанных с соединениями аналогичного химического или биологического состава для исследуемых агентов, которые будут использоваться в когорте, в которую будет включен субъект.

Известная аллергия на яйца, яичные продукты, аминогликозидные антибиотики (например, гентамицин или тобрамицин).

Любое состояние, которое, по мнению исследователя, помешало бы полному участию в этом исследовании (включая долгосрочное наблюдение) или помешало бы оценке конечных точек исследования.

Участники, принимавшие ранее исследуемое лекарство, химиотерапию, иммунотерапию или любую предыдущую лучевую терапию (за исключением паллиативной терапии, направленной на кость) в течение последних 28 дней до регистрации, за исключением случаев, когда исследователь оценил, что все остаточные токсические эффекты, связанные с лечением, исчезли или минимальны и ощущаются в остальном участник подходит для регистрации.

Неконтролируемое интеркуррентное острое или хроническое заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность (> класс I по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), заболевание печени, нестабильную стенокардию, серьезную сердечную аритмию, требующую медикаментозного лечения, неконтролируемую артериальную гипертензию (САД). >170/ДАД>105) или психические заболевания/социальные ситуации в течение 12 месяцев, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

Использование растительных продуктов, которые могут снизить уровень ПСА (например, видел пальметто)

Участники, которые прошли цитотоксическую химиотерапию по поводу метастатического резистентного к кастрации рака предстательной железы в течение последних 3 месяцев. (Участники, которым был назначен доцетаксел по поводу метастатической кастрации, чувствительной к данным CHAARTED, могут быть зачислены, если у них не было прогрессирующего заболевания во время приема доцетаксела и если они были исключены из лечения на 3 месяца, при этом все токсические эффекты, связанные с лечением, разрешились как минимум до степени 1.)

Участники, перенесшие серьезную операцию в течение 4 недель после зачисления. Биопсия не помешает участнику начать исследование.

Участники с гепатитом В (ВГВ) в анамнезе исключаются из-за потенциального риска реактивации вируса и, как следствие, повреждения печени у лиц с латентным ВГВ.

Субъекты, не желающие принимать препараты крови или переливание крови по медицинским показаниям. Поскольку существует риск сильного кровотечения с M7824, участники должны быть готовы к переливанию крови, если это необходимо с медицинской точки зрения для их собственной безопасности.

Для участников, зарегистрированных в группе 2.3A, и для участников, которые могут быть рандомизированы в группу 2.3B, будут применяться следующие дополнительные критерии исключения:

• Субъекты, получающие ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) или препараты, обладающие значительной активностью ИМАО (меперидин, линезолид, метиленовый синий) в течение 21 дня до начала исследуемой терапии, исключаются.
• Поскольку метаболизм эпакадостата может быть изменен препаратами, ингибирующими UDP-глюкуронозилтрансферазу UGT1A9 (см. Приложение D), участники, получающие такие препараты в течение 21 дня после начала исследуемой терапии, исключаются.
• Исключаются участники, получающие агенты, являющиеся субстратами CYP1A2, CYP2C8 и CYP2C19 или затронутые OATP1B1 или OATP1B3, в течение 21 дня после начала исследуемой терапии или 5 периодов полувыведения агента (в зависимости от того, что короче). Участники, получающие лекарства, которые являются субстратами этих ферментов/переносчиков, но не указанные в приложении, или участники, получающие субстраты CYP2B6 и CYP3A, будут оцениваться в каждом конкретном случае до регистрации. Участники, употребляющие кофеин, имеют право на участие, но должны согласиться на умеренное потребление.
• Субъекты, получающие антикоагулянты на основе кумарина (например, кумадин) исключены.

• Субъекты, имеющие в анамнезе серотониновый синдром (СС) после приема серотонинергических препаратов, исключаются.

  -- Исключаются участники с интервалом QTcF > 480 мс на скрининге. В случае, если один QTcF составляет> 480 миллисекунд, субъект может быть зачислен, если средний QTcF для 3 ЭКГ составляет <480 миллисекунд. Для пациентов с задержкой внутрижелудочкового проведения (интервал QRS > 120 миллисекунд) вместо интервала QTc можно использовать интервал JTc. JTc должен быть < 340 миллисекунд, если JTc используется вместо QTc. Удлинение интервала QTc из-за кардиостимулятора может быть зачислено, если JTc в норме.

• Субъекты с блокадой левой ножки пучка Гиса исключены.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку исследуемые агенты, используемые в этом исследовании (BN-Brachyury, M7824, N-803 и/или Epacadostat), могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери этими исследуемыми агентами, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится одним из них.