Fase I/II-studie av immunterapikombinasjon BN-Brachyury-vaksine, M7824, N-803 og Epacadostat (QuEST1)

• INKLUSJONSKRITERIER:

Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet enhver solid svulst (Kohort 1) eller kastrasjonsresistent prostatakreft (CRPC, Cohorts 2A, 2D og 2R).

For kohort 1 må kvalifiserte deltakere ha en histologisk, cytologisk eller radiografisk bevist metastatisk eller lokalt avansert solid svulst av enhver type, som det ikke finnes noen kurativ standardbehandling for, eller standardterapi har mislyktes.

Kastrer testosteronnivå (mindre enn 50ng/dl eller 1,7nmol/L). (Deltakere med annen malignitet enn prostatakreft er ekskludert fra dette kriteriet).

Radiologisk bekreftelse av metastatisk sykdom, eller

Progressiv sykdom ved studiestart definert som ett eller flere av følgende kriterier som forekommer i innstillingen av kastratnivåer av testosteron:

--Radiografisk progresjon definert som enhver ny eller forstørrende beinlesjon eller voksende lymfeknutesykdom, forenlig med prostatakreft

ELLER

--PSA-progresjon definert av sekvens av stigende verdier atskilt med mer enn 1 uke (2 separate økende verdier over minimum 1 ng/ml (PCWG3 PSA-kvalifikasjonskriterier). Dersom deltakerne hadde vært på flutamid, er PSA-progresjon dokumentert 4 uker eller mer etter seponering. For deltakere på bikalutamid eller nilutamid er sykdomsprogresjon dokumentert 6 eller flere uker etter seponering. Kravet om 4-6 ukers abstinensperiode etter seponering av flutamid, nilutamid eller bicalutamid gjelder kun for deltakere som har vært på disse legemidlene i minst de siste 6 månedene. For alle andre deltakere må de slutte med bicalutamid, nilutamid eller flutamid dagen før påmelding.

Asymptomatisk eller mildt symptomatisk form av prostatakreft; ingen bruk av regelmessige opiat-analgetika for prostatakreftrelaterte smerter. (Deltakere med annen malignitet enn prostatakreft er ekskludert fra dette kriteriet).

Deltakerne må godta å fortsette med androgen deprivasjonsterapi (ADT) med en gonadotropinfrigjørende hormonanalog/antagonist eller bilateral orkiektomi. (Deltakere med annen malignitet enn prostatakreft er ekskludert fra dette kriteriet). Deltakerne kan også fortsette oral androgenreseptorantagonist/anti-androgenterapi (f.eks. enzalutamid eller abirateron) med mindre du melder deg inn til arm 2.3A eller 2.3B på grunn av bekymringer angående CYP-medierte legemiddelinteraksjoner epacadostat.

Deltakerne må ha hatt følgende tidligere terapi:

Testosteron-senkende terapi for CRPC

I tillegg til fortsettelse av ADT (med mindre status etter bilateral orkiektomi) må kvalifiserte pasienter ha mottatt og hatt PSA eller radiografisk progresjon på enzalutamid (eller annen oral androgenreseptorantagonist, f.eks. darolutamid eller apalutamdid) eller abirateronacetat.

Deltakere som har svulster som er kjent for å være høy mikrosatellitt-ustabilitet/mangel på reparasjon av mismatch eller høy tumormutasjonsbyrde, må ha mottatt pembrolizumab tidligere.

Deltakere med kjente patogene homologe rekombinasjonsreparasjonsmutasjoner som det er bevis på fordel med PARP-hemmere (f. BRCA1. BRCA2, ATM) må ha mottatt PARP-hemmer tidligere.

Alder over eller lik 18 år.

ECOG-ytelsesstatus er mindre enn eller lik 1

Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

• Absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1000/mcL
• Blodplater større enn eller lik 100 000/mcL
• Hemoglobin større enn eller lik 9,0 g/dL
• Totalt bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser; hos deltakere med Gilbert s, mindre enn eller lik 3,0 mg/dL
• AST (AGOT)/ALT (AGPT) mindre enn eller lik 2,5X øvre normalgrense. For personer med leverpåvirkning i svulsten, AST mindre enn eller lik 3,5. X ULN, ALT mindre enn eller lik 3,5 X ULN, og bilirubin mindre enn eller lik 3,0 er akseptabelt
• Kreatinin innenfor 1,5X øvre grense for normale institusjonelle grenser

Effektene av BN-Brachyury, M7824, N-803 og Epacadostat på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må menn og kvinner godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, under studien og opprettholde slik prevensjon inntil 4 måneder etter siste dose av et studiemiddel. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere partnerens behandlende lege umiddelbart.

Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Deltakere med vellykket behandlet HCV er kvalifisert hvis HCV viral belastning ikke kan påvises.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

Deltakere som er immunkompromittert som følger:

• Human immunsviktvirus positivitet på grunn av potensialet for redusert toleranse, og potensial for å være i fare for alvorlige bivirkninger med immunterapi. Disse bekymringene er relevante for alle legemidler, ettersom legemiddelinteraksjoner mellom antiretrovirale midler og immunterapier ennå ikke er karakterisert.
• Kronisk administrering (definert som daglig eller annenhver dag for fortsatt bruk i mer enn 14 dager) av systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressive legemidler, innen 28 dager før behandling i studien. Nasale, eller inhalerte steroider, topiske steroidkremer og øyedråper for små kroppsområder er tillatt. Fysiologiske doser av steroider er tillatt, f.eks. en deltaker som tar hydrokortison for binyrebarksvikt eller en pasient som nylig har fått abirateron (administrert med 10 mg prednison daglig) og som trapper ned prednison, får fortsette nedtrappingen.

• Deltakere som har gjennomgått allogen perifer stamcelletransplantasjon, eller solid organtransplantasjon som krever immunsuppresjon

  • Aktiv autoimmun sykdom, bortsett fra deltakere med type 1 diabetes mellitus, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom som ikke krever nåværende immunsuppresjon, eller med andre endokrine forstyrrelser på erstatningshormoner eller er ikke ekskludert hvis tilstanden er godt kontrollert.

Prostatakreftdeltakere med en historie med hjerne/leptomeningeal metastaser, siden disse deltakerne har svært dårlig prognose og immunterapi kan ta tid å føre til gunstige kliniske effekter. Deltakere med hjerne- eller CNS-metastaser som registrerer seg til arm 1.1 er kvalifisert hvis de har status etter definitiv strålebehandling eller kirurgi, og er asymptomatiske

Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som studiemidler som skal brukes i kohorten faget vil bli registrert i.

Kjent allergi mot egg, eggprodukter, aminoglykosid-antibiotika (for eksempel gentamicin eller tobramycin).

Enhver tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, ville forhindre full deltakelse i denne studien (inkludert langtidsoppfølgingen), eller ville forstyrre evalueringen av studiens endepunkt.

Deltakere med tidligere undersøkelsesmedisin, kjemoterapi, immunterapi eller annen tidligere strålebehandling (bortsett fra palliativ beinrettet terapi) i løpet av de siste 28 dagene før påmelding, bortsett fra hvis etterforskeren har vurdert at alle gjenværende behandlingsrelaterte toksisiteter har forsvunnet eller er minimale og føles deltakeren ellers er egnet for påmelding.

Ukontrollert interkurrent akutt eller kronisk sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (>New York Heart Association klasse I), leversykdom, ustabil angina pectoris, alvorlig hjertearytmi, krever medisinering, ukontrollert hypertensjon (SBP) >170/ DBP>105) eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner innen 12 måneder som vil begrense etterlevelse av studiekrav.

Bruk av urteprodukter som kan redusere PSA-nivåer (f. Så palmetto)

Deltakere som har hatt cytotoksisk kjemoterapi for metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft i løpet av de siste 3 månedene. (Deltakere som har hatt docetaxel for metastatisk kastrasjonssensitiv i henhold til CHAARTED-data kan melde seg på så lenge de ikke hadde progressiv sykdom mens de tok docetaxel og er 3 måneder fjernet fra behandlingen, med all behandlingsrelatert toksisitet som går over til minst grad 1.)

Deltakere som har gjennomgått en større operasjon innen 4 uker etter påmelding. En biopsi vil ikke utelukke en deltaker fra å starte studien.

Deltakere med en historie med hepatitt B (HBV) er ekskludert på grunn av potensiell risiko for viral reaktivering og resulterende leverskade hos personer med latent HBV

Personer som ikke er villige til å akseptere blodprodukter eller blodtransfusjoner som medisinsk indisert. Siden det er fare for alvorlig blødning med M7824, må deltakerne være villige til å motta blodoverføringer dersom det er medisinsk nødvendig for egen sikkerhet

For deltakere som melder seg på arm 2.3A og for deltakere som kan bli randomisert til arm 2.3B, vil følgende ekstra eksklusjonskriterier gjelde:

• Pasienter som får monoaminoksidasehemmere (MAO-hemmere) eller et legemiddel som har betydelig MAO-aktivitet (meperidin, linezolid, metylenblått) innen 21 dager før oppstart av studieterapi er ekskludert.
• Siden epacadostats metabolisme kan bli endret av legemidler som hemmer UDP-glukuronosyltransferase UGT1A9 (se vedlegg D), utelukkes deltakere som får slike legemidler innen 21 dager etter oppstart av studieterapi.
• Deltakere som mottar midler som er substrater for CYP1A2, CYP2C8 og CYP2C19 eller påvirket av OATP1B1 eller OATP1B3 innen 21 dager etter oppstart av studieterapi eller 5 halveringstider av midlet (det som er kortest) er ekskludert. Deltakere som mottar medisiner som er substrater for disse enzymene/transportørene, men som ikke er oppført i vedlegget, eller deltakere som mottar substrater av CYP2B6 og CYP3A vil bli evaluert fra sak til sak før påmelding. Deltakere som bruker koffein er kvalifisert, men må godta moderat forbruk.
• Personer som får kumarinbaserte antikoagulantia (f. Coumadin) er ekskludert.

• Personer som har hatt serotonergt syndrom (SS) i anamnesen etter å ha fått serotonerge legemidler er ekskludert.

  --Deltakere med et QTcF-intervall > 480 millisekunder ved screeningen er ekskludert. I tilfelle en enkelt QTcF er > 480 millisekunder, kan forsøkspersonen registrere seg hvis gjennomsnittlig QTcF for de 3 EKG-ene er < 480 millisekunder. For forsøkspersoner med en intraventrikulær ledningsforsinkelse (QRS-intervall > 120 millisekunder), kan JTc-intervallet brukes i stedet for QTc. JTc må være < 340 millisekunder hvis JTc brukes i stedet for QTc. QTc-forlengelse på grunn av pacemaker kan registreres hvis JTc er normal.

• Emner med venstre grenblokk er ekskludert.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi undersøkelsesmidler brukt i denne studien (BN-Brachyury, M7824, N-803 og/eller Epacadostat) kan ha teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med disse undersøkelsesmidlene, bør amming avbrytes hvis moren behandles med en av dem.