Přesnost a účinnost trazodonu (Desyrel) na kvalitu spánku a zvládání bolesti u pacienta s TMD

Temporomandibulární poruchy (TMD) je zastřešující termín pro popis různých poruch, které postihují temporomandibulární kloub (TMJ) a/nebo žvýkací svaly 1. TMD je jedním z nejčastějších chronických orofaciálních bolestivých stavů a ​​druhým nejčastěji se vyskytujícím muskuloskeletálním onemocněním 5–12 % v USA a Kanadě. Stejně jako jiné chronické bolestivé stavy, TMD významně ovlivňuje kvalitu života pacientů (kvalitu spánku, náladu, jídlo, energii atd.). Často je spojena s psychickými stavy, jako je úzkost, deprese nebo somatizace, které často souvisí s centrální senzibilizací a postižením. Význam psychologické osy pro diagnostiku a léčbu TMD spolu s dalšími poruchami orofaciální bolesti se odráží v probíhajícím procesu začleňování psychosociálních proměnných do nové klasifikace orofaciální bolesti.

Studie Orofacial Pain Prospective Evaluation and Risk Assessment (OPPERA) financovaná NIH je pravděpodobně jedním z nejdůležitějších a dobře financovaných výzkumů hodnotících rizikové faktory nového nástupu a chronicity TMD. Tato komplexní studie zjistila, že další komorbidity, vlastní hlášení parafunkce čelisti a somatizace byly důležitými prediktory klinické TMD. Bylo také zjištěno, že zhoršená subjektivní kvalita spánku, hodnocená pomocí Pittsburghského indexu kvality spánku (PSQI), která je přítomna u pacientů s TMD, může také předpovídat výskyt TMD.

Kvalitu spánku lze posuzovat subjektivně nebo objektivně:

1. Subjektivně byla definována jako únava po probuzení a během dne, pocit odpočinku a regenerace po probuzení a počet probuzení, která zažili v noci. Obvykle se hodnotí na základě sebehodnocení prostřednictvím dotazníků, jako je PSQI nebo vizuální analogové nebo kategorizační škály. Četné studie, viz výše, uváděly špatnou subjektivní kvalitu spánku u subjektů s TMD; nález, který byl také pozorován u různých chronických bolestivých stavů, jako je fibromyalgie nebo neuropatická bolest.
2. Objektivně je kvalita spánku hodnocena pomocí polysomnografického hodnocení (PSG) a je definována jako dostatečná doba trvání (> 7 hodin), vysoká účinnost (> 85 %) a nízká fragmentace (< 25), stejně jako správný staging spánku. Smith et al prokázali, že poruchy spánku a poruchy spánku převládají mezi pacienty s TMD užívajícími PSG; a Dubrovský a kol. porovnávali spánkovou architekturu 126 případů TMD se 46 odpovídajícími kontrolami, přičemž zjistili, že u pacientů s TMD došlo ke zvýšení fáze spánku N1, zvýšení vzrušení spojených s respiračními událostmi a také vzrušení související s respiračním úsilím (RERAs).

Výsledky těchto studií proto naznačují, že pacienti s TMD vykazují sníženou subjektivní i objektivní kvalitu spánku ve srovnání s kontrolami.

Léčba TMD často zahrnuje multidisciplinární přístup, který se skládá z:

• Opatření sebeobsluhy s nebo bez kognitivně behaviorální terapie (CBT).
• Fyzikální terapie.
• Psychologie zdraví.
• Použití ústních pomůcek
• Krátkodobá farmakoterapie.

TMD je často doprovázena různými zdravotními komorbiditami, včetně jiných bolestivých poruch, psychických stavů a ​​poruch spánku, které komplikují klinický obraz a znesnadňují jeho zvládnutí běžnými strategiemi.

Tedy řešení komorbidního stavu/stavu, jako je úzkost, deprese nebo špatný spánek. se stává důležitým pro úspěch samotné léčby TMD. V těchto případech se terapie, která se může zaměřit na symptomatologii různých stavů, jeví jako výhodný přístup pro komplexního pacienta s TMD.

Dvě studované možnosti pro tyto případy jsou kognitivně behaviorální terapie (CBT) a farmakoterapie. Zatímco úspěch KBT je založen na dlouhodobé terapii, farmakologie může být přínosem pro krátkodobý rychlý přístup.

U subjektů s TMD byly studovány klonazepam, cyklobenzaprin, benzodiazepiny a tricyklická antidepresiva se smíšenými výsledky ve zlepšení kvality spánku a bolesti. Důkazy naznačují, že antidepresivum trazodon, lék, který je často předepisován off-label k léčbě nespavosti, může pomoci zmírnit dopad spánkového vzrušení při zvyšování jeho prahů u pacientů s obstrukční spánkovou apnoe (OSA). Vzhledem k tomu, že a) u pacientů s TMD byly hlášeny zvýšené RERA ve srovnání s kontrolami, b) OSA je rizikovým faktorem pro nástup TMD, c) OSA je přítomna asi u 1 ze 3 subjektů s TMD a d) některá antidepresiva vykazovala bolest redukční vlastnosti, e) TMD je často přidružené psychologické stavy, které často interferují se spánkem a chronifikují bolest. Trazodon se zdá být předpokládaným kandidátem na zlepšení kvality spánku a bolesti u pacientů s TMD.

U normálních subjektů trazodon prodlužuje celkovou dobu spánku a dobu spánku bez REM bez větších vedlejších účinků. Navzdory tomu, že jde o antidepresivum, je tento lék běžně předepisován k léčbě chronické a akutní nespavosti, úzkostných poruch a také se používá k léčbě bolestivých chronických stavů, jako je fibromyalgie.

Jeho použití ke zlepšení spánku u pacientů s OSA nebo chronickou bolestí je zatím mimo označení a empirické, s omezenými studiemi provedenými v kontrolovaných podmínkách. Zajímavé a také empirické je, že dávky používané ke snížení vlivu spánkového vzrušení a nestability spánku a také ke zlepšení kvality spánku se zdají být v rozmezí 25-100 mg, užívané před spaním po dobu jedné až 4 nocí týdně.

Jedním z nejčastějších vedlejších účinků trazodonu, který možná může vysvětlit výhodný účinek trazodonu na kvalitu spánku, je sedace. Dalšími hlášenými nežádoucími účinky jsou gastrointestinální (zvracení, průjem, zácpa), kardiovaskulární (ortostatická hypotenze u starších osob nebo lidí se srdečními problémy a tachykardií) a méně často sucho v ústech, závratě, rozmazané vidění, bolest hlavy nebo změna hmotnosti.

Primární hypotéza: Trazodon přispěje ke snížení nestability spánku související se špatným spánkem u subjektů s TMD.

Sekundární hypotézy: Trazodon přispěje ke zlepšení subjektivní kvality spánku a ke snížení hodnocení bolesti u subjektů s TMD.

Metoda:

Subjekty: 16 pacientů s chronickou TMD (definováno níže), ve věku 18 až 45 let a uvádějících špatnou kvalitu spánku, bude přijato na zubní klinice Université de Montréal, na stomatologickém oddělení CHUM a na základě doporučení od lékařů a zubních lékařů v společenství.

Vzhledem k tomu, že TMD je třikrát častější v ženské populaci, a aby se snížila variabilita v relativně malé velikosti vzorku, budou přijímány pouze ženy.

Velikost vzorku: Velikost vzorku je založena na předchozí studii s podobnými výsledky a uspořádáním u pacientů s OSA. Po náboru 10 účastníků bude provedena průzkumná analýza síly s konvenčním alfa 0,05 a úrovní výkonu 0,80.

Experimentální design:

Provedení: Bude použito křížové, dvojitě zaslepené provedení se 7denní dobou vymývání. Pacienti budou zaznamenáváni v blocích po 1 noci po celkem 3 noci (1. noc pro základní návyk na spánkovou laboratoř), 2. nebo 3. noc pro medikaci nebo placebo podávané náhodným dvojitě zaslepeným způsobem).

V experimentálních nocích 2 nebo 3: lék trazodon per os 100 mg/placebo (křížený, dvojitě zaslepený design) po 1 týdnu pro vymývání z léčebné sekvence #1.

Subjekty vyplní psychosociální a demografické dotazníky před základním návykem v noci, včetně kvality spánku, denního stresu, úzkosti, deprese, kvality života, pití alkoholu nebo kávy, povědomí o svírání nebo drcení, přítomnosti komorbidit, pomocí výzkumných dotazníků nebo číselného hodnocení. váhy.

Záznam spánku začne ve 22:30 a pacienti budou probuzeni v 7:30.

Podávání léku: Trazodon (Desyrel) bude podáván ve zkříženém pořadí s placebem. Pořadí podávání aktivní medikace (trazodon) a placeba bude u poloviny subjektů obrácené. Trazodon a placebo připraví lékárník ve stejné velikosti a barvě, aby byly zachovány slepé podmínky. Randomizaci bude provádět výzkumná lékárna a randomizační klíč bude mít také výzkumná lékárna.

Byla zvolena dávka 100 mg podaná před spaním, protože to byla dávka používaná v předchozích studiích, která vykazovala zvýšené prahové hodnoty vzrušení bez hlášených vedlejších účinků.

Trazodon se absorbuje během 30-60 minut, přičemž maximální plazmatické hladiny je dosaženo za 2-4 hodiny a průměrný poločas je 12 hodin.

Proměnné nahrávání spánku:

Každý předmět se bude studovat 3 po sobě jdoucí noci:

1. první bude screening souvisejících stavů (jako je spánková apnoe [>5/h spánku], periodický pohyb končetin [>10/h], porucha chování při REM spánku, epileptická aktivita) a adaptace na podmínky spánkové laboratoře. Veškeré nahrávání bude probíhat v osvětlené a zvukově tlumené místnosti.
2. 2. a 3. noc budou experimentální noci.

Během těchto nocí budou pomocí povrchových elektrod zaznamenávány následující parametry: centrální a okcipitální EEG svody (C3A2; 02A1), pravý a levý EOG, EMG brady, EMG z pravého a levého žvýkacího traktu (pro spánkový bruxismus) a přední holenní svaly ( pro periodický pohyb končetiny) a derivaci srdeční frekvence (EKG) (pro tachykardii). Proudění vzduchu, respirační pohyby a saturace kyslíkem - CO2 pro hyperkapnii budou monitorovány během první noci, aby se vyloučil syndrom spánkové apnoe, a během následující noci 2 a 3. Úkol psychomotorické bdělosti (PVT) bude proveden na začátku a dvě experimentální noci další ráno po probuzení.

Záznam spánku začne ve 22:30 (22:30) a zastaví se, když se subjekt spontánně probudí nebo v 07:30. Vlastní zprávy o bolesti, kvalitě spánku a vedlejších účincích budou shromažďovány ráno po podání léku/placeba a 7–10 dní po intervenci.

Skóre spánku, EEG a analýza EKG: Skóre spánku bude prováděno off-line na obrazovce počítače za slepých podmínek pro všechny studie, fáze spánku budou hodnoceny vizuálně podle standardní metody.

Pro stabilnější měření během spánku a pro zabránění matoucím vlivům budou subjekty bez: 1) protiléčby po dobu 48 hodin před studií; 2) alkohol, káva, čaj, cola, jakákoliv cigareta atd. 12 hodin před studií. Subjekty budou také jíst lehkou večeři 3 hodiny před spaním a budou relaxovat ve spánkové laboratoři po dobu alespoň 90 minut před spaním.

Statistika a návrh analýzy: Výsledky budou analyzovány za slepých podmínek. Parametry spánku (mikroarousal, K-alfa komplexy atd.) pro každou noc (2 a 3) a dotazníky (např. stres a kvalita spánku) budou analyzovány pomocí:

1. parametrické testy, jako jsou: a) t-test pro srovnání mezi skupinami, ANOVA a opakovaná měření ANOVA následovaná Tukeym a kontrasty pro post-hoc srovnání, pokud je to vhodné (statistický software SAS a Systat); b) iterativní obecné nejmenší čtverce (IGLS) pro účinky přes noc nebo kanonické korelace pro první 4 non-REM epizody;
2. neparametrické testy jako: chí-kvadrát, Mann-Whitney (pro data kategorií a/nebo když distribuce dat není normální);
3. V případě potřeby korelační testy, jako jsou Pearsonovy nebo Spearmanovy.

Před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií získá zkoušející od pacienta informovaný souhlas prostřednictvím datovaného a podepsaného prohlášení o informovaném souhlasu.

Data budou uložena pomocí alfanumerického kódu, který odpovídá identifikaci pacienta. Kód bude uchováván pomocí excelového souboru chráněného heslem, které zná pouze koordinátor studie a hlavní řešitel.

Lékařská data relevantní pro tuto studii budou uložena a analyzována při zachování důvěrnosti. Všechna data přenesená do CRF a jakýkoli proces odvozený z CRF budou zpracovány anonymně. To zajistí, že identita jednotlivce bude chráněna.

Všechny CRF budou uloženy v uzamčené kartotéce umístěné v místnosti 221-H. Všechny údaje budou uchovávány po dobu 10 let.

Veškerá publikace výsledků (abstrakt, vědecká publikace, kongres, sympozium atd.) bude probíhat jako skupina pacientů.

Trazodon může být potenciálně prospěšný pro dlouhodobou léčbu v případech chronické OFP stěžujících si na špatnou kvalitu spánku a případně u pacientů s chronickou ranní bolestí hlavy bez poruchy dýchání ve spánku.

Lék je podáván v nemocnici pod lékařským dohledem a záznam spánku probíhá pod technickým dohledem. Pro zvládání nežádoucích účinků (závratě, nevolnost, hypotenze atd.) je k dispozici lékař. Během studie budou vyšetřovatelé k dispozici na zavolání.