Precisão e eficácia da trazodona (Desyrel) na qualidade do sono e no controle da dor em pacientes com DTM

Disfunção temporomandibular (DTM) é um termo abrangente para descrever diferentes distúrbios que afetam a articulação temporomandibular (ATM) e/ou os músculos da mastigação 1. DTM é uma das condições de dor orofacial crônica mais comuns e a segunda condição musculoesquelética mais comum, afetando 5-12% dos EUA e Canadá. Como outras condições de dor crônica, a DTM afeta significativamente a qualidade de vida dos pacientes (qualidade do sono, humor, alimentação, energia, etc.). Frequentemente está associada a condições psicológicas como ansiedade, depressão ou somatização, muitas vezes relacionadas com sensibilização central e incapacidade. A importância do eixo psicológico para diagnosticar e tratar a DTM juntamente com outros distúrbios da dor orofacial se reflete no processo contínuo de inclusão de variáveis ​​psicossociais na nova classificação da dor orofacial.

O estudo Orofacial Pain Prospective Evaluation and Risk Assessment (OPPERA), financiado pelo NIH, é provavelmente uma das investigações mais importantes e bem financiadas que avaliam os fatores de risco para o aparecimento e cronicidade da DTM. Este estudo abrangente descobriu que outras comorbidades, auto-relato de parafunção mandibular e somatização foram preditores importantes para DTM clínica. Verificou-se também que a qualidade subjetiva do sono deteriorada, avaliada pelo Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI), presente em pacientes com DTM, também pode predizer a incidência de DTM.

A qualidade do sono pode ser avaliada subjetiva ou objetivamente:

1. Subjetivamente, foi definido como cansaço ao acordar e ao longo do dia, sentir-se descansado e restaurado ao acordar e o número de despertares que experimentou durante a noite. Geralmente é avaliado por autorrelato por meio de questionários, como o PSQI ou escala visual analógica ou de categoria. Numerosos estudos, veja acima, relataram qualidade de sono subjetiva ruim em indivíduos com DTM; um achado que também foi observado em diferentes condições de dor crônica, como fibromialgia ou dor neuropática.
2. Objetivamente, a qualidade do sono é avaliada por meio da avaliação polissonográfica (PSG), sendo definida como duração suficiente (> 7h), alta eficiência (> 85%) e baixa fragmentação (< 25), bem como estadiamento adequado do sono. Smith et al mostraram que distúrbios e distúrbios do sono são prevalentes entre pacientes com DTM em uso de PSG; e Dubrovsky et al. compararam a arquitetura do sono de 126 casos de DTM com 46 controles pareados, descobrindo que em pacientes com DTM houve um aumento do estágio N1 do sono, um aumento nos despertares associados a eventos respiratórios e também nos despertares relacionados ao esforço respiratório (RERAs).

Portanto, os resultados desses estudos sugerem que pacientes com DTM apresentam diminuição da qualidade subjetiva e objetiva do sono quando comparados aos controles.

O manejo da DTM freqüentemente envolve uma abordagem multidisciplinar que consiste em:

• Medidas de autocuidado com ou sem terapia cognitivo-comportamental (TCC).
• Fisioterapia.
• Psicologia da saúde.
• Uso de dispositivos orais
• Farmacoterapia de curta duração.

A DTM é frequentemente acompanhada por diferentes comorbidades médicas, incluindo outros distúrbios de dor, condições psicológicas e distúrbios do sono, que complicam o quadro clínico e dificultam o manejo com estratégias usuais.

Assim, abordando a condição/estado comórbido, como ansiedade, depressão ou falta de sono. torna-se importante para o sucesso do próprio tratamento da DTM. Nesses casos, uma terapia que pode direcionar a sintomatologia de diferentes condições parece ser uma abordagem benéfica para o paciente com DTM complexa.

A terapia cognitivo-comportamental (TCC) e a farmacoterapia são duas opções estudadas para esses casos. Embora o sucesso da TCC seja baseado em uma terapia de longo prazo, a farmacologia pode ser benéfica para uma abordagem rápida de curto prazo.

Em indivíduos com DTM, clonazepam, ciclobenzaprina, benzodiazepínicos e antidepressivos tricíclicos foram estudados com resultados mistos na melhora da qualidade do sono e da dor. Evidências sugerem que o antidepressivo trazodona, um medicamento frequentemente prescrito off-label para controlar a insônia, pode ajudar a atenuar o impacto do despertar do sono no aumento de seus limiares em pacientes com apneia obstrutiva do sono (AOS). Como a) foi relatado que pacientes com DTM apresentam RERAs aumentados quando comparados aos controles, b) AOS é um fator de risco para o aparecimento de DTM, c) AOS está presente em cerca de 1 em cada 3 indivíduos com DTM e d) certos antidepressivos mostraram dor propriedades de redução , e) DTM é frequentemente associada a condições psicológicas que muitas vezes interferem no sono e cronificam a dor, Trazodona parece ser um candidato putativo para melhorar a qualidade do sono e a dor em pacientes com DTM.

Em indivíduos normais, a Trazodona aumenta o tempo total de sono e a duração do sono não REM sem grandes efeitos colaterais. Apesar de ser um antidepressivo, esse medicamento é comumente prescrito para tratar insônia crônica e aguda, transtornos de ansiedade e também tem sido usado para tratar condições crônicas de dor, como fibromialgia.

Seu uso para melhorar o sono em pacientes com AOS ou dor crônica é off-label e empírico até o momento, com estudos limitados feitos em condições controladas. Curiosamente e também empiricamente, as doses usadas para reduzir o impacto do despertar e instabilidade do sono e também para melhorar a qualidade do sono parecem estar na faixa de 25-100 mg, tomadas na hora de dormir de uma a 4 noites por semana.

Um dos efeitos colaterais mais comuns da trazodona, que talvez possa explicar o efeito vantajoso da trazodona na qualidade do sono, é a sedação. Outros efeitos colaterais relatados são gastrointestinais (vômitos, diarreia, constipação), cardiovasculares (hipotensão ortostática em idosos ou pessoas com problemas cardíacos e taquicardia) e, menos comumente, boca seca, tontura, visão turva, dor de cabeça ou alteração de peso.

Hipótese primária: A trazodona contribuirá para reduzir a instabilidade do sono associada ao sono ruim em indivíduos com DTM.

Hipóteses secundárias: A trazodona contribuirá para melhorar a qualidade subjetiva do sono e diminuir os índices de dor em indivíduos com DTM.

Método:

Sujeitos: 16 pacientes com DTM crônica (definida abaixo), com idades entre 18 e 45 anos, e relatando má qualidade do sono serão recrutados na clínica odontológica da Université de Montréal, no departamento de estomatologia do CHUM, e com base em encaminhamentos de médicos e dentistas no comunidade.

Como a DTM é três vezes mais prevalente na população feminina, e para reduzir a variabilidade em um tamanho de amostra relativamente pequeno, apenas mulheres serão recrutadas.

Tamanho da amostra: O tamanho da amostra é baseado em um estudo anterior com resultados e desenho semelhantes em pacientes com AOS. Após o recrutamento de 10 participantes, será realizada uma análise de poder exploratório com alfa convencional de 0,05 e nível de poder de 0,80.

Design experimental:

Desenho: Será utilizado um desenho duplo cego cruzado com um período de washout de 7 dias. Os pacientes serão registrados em blocos de 1 noite de cada vez para um total de 3 noites (noite 1 para habituação basal ao laboratório do sono), noite 2 ou 3 para medicação ou placebo administrado de forma aleatória duplo-cega).

Nas noites experimentais 2 ou 3: droga trazodona per os 100 mg/placebo (cross over, design duplo-cego) após 1 semana para washout da sequência de tratamento #1.

Os indivíduos preencherão questionários psicossociais e demográficos antes da noite de habituação basal, incluindo qualidade do sono, estresse diurno, ansiedade, depressão, qualidade de vida, uso de álcool ou café, consciência de apertamento ou trituração, presença de comorbidades, usando questionários de pesquisa ou classificação numérica escalas.

A gravação do sono começará às 22h30 e os pacientes serão acordados às 7h30.

Administração de medicamentos: Trazodona (Desyrel) será administrado em ordem cruzada com placebo. A ordem de administração do medicamento ativo (trazodona) e placebo será invertida para metade dos sujeitos. A trazodona e o placebo serão preparados por um farmacêutico em tamanho e cor idênticos para manter as condições cegas. A randomização será feita pela farmácia de pesquisa, e a chave de randomização também será realizada pela farmácia de pesquisa.

Foi escolhida uma dose de 100 mg administrada ao deitar, uma vez que foi a dose utilizada nos estudos anteriores que mostrou aumento dos limiares de despertar sem efeitos colaterais relatados.

A trazodona é absorvida em 30-60 minutos, com nível plasmático máximo alcançado em 2-4 horas e meia-vida média de 12 horas.

Variáveis ​​de registro do sono:

Cada assunto será estudado por 3 noites consecutivas:

1. o primeiro será a triagem de condições associadas (como apnéia do sono [>5/h de sono], movimento periódico dos membros [>10/h], distúrbio comportamental do sono REM, atividade epiléptica) e adaptação às condições laboratoriais do sono. Todas as gravações ocorrerão em uma sala com luz e atenuação de som.
2. as noites 2 e 3 serão as noites experimentais.

Durante essas noites, os seguintes parâmetros serão registrados usando eletrodos de superfície: derivações de EEG central e occipital (C3A2; 02A1), EOG direito e esquerdo, EMG do queixo, EMG do massetérico direito e esquerdo (para bruxismo do sono) e músculos tibiais anteriores ( para movimentos periódicos dos membros) e derivação da frequência cardíaca (ECG) (para taquicardia). Fluxo de ar, movimentos respiratórios e saturação de oxigênio - CO2 para hipercapnia serão monitorados durante a primeira noite para descartar a síndrome de apnéia do sono e durante as noites 2 e 3 seguintes. Tarefa de vigilância psicomotora (PVT) será realizada na linha de base e duas noites experimentais na próxima manhã ao acordar.

As gravações do sono começarão às 22h30 (22h30) e serão interrompidas quando o sujeito acordar espontaneamente ou às 07h30. Auto-relatos de dor, qualidade do sono e efeitos colaterais serão coletados na manhã após a administração do medicamento/placebo e 7 a 10 dias após a intervenção.

Pontuação do sono, análise de EEG e ECG: a pontuação do sono será realizada off-line em uma tela de computador em condições cegas para todos os estudos, os estágios do sono serão pontuados visualmente de acordo com um método padrão.

Para medidas mais estáveis ​​durante o sono e para evitar influências de confusão, os indivíduos estarão livres de: 1) medicamentos de prescrição por 48 horas antes do estudo; 2) álcool, café, chá, cola, qualquer cigarro, etc. 12 horas antes do estudo. Os indivíduos também farão um jantar leve 3 horas antes de dormir e relaxarão no laboratório do sono por pelo menos 90 minutos antes de ir para a cama.

Estatísticas e desenho para análise: Os resultados serão analisados ​​em condições cegas. Parâmetros do sono (microdespertar, complexos K-alfa, etc.) para cada noite (2 e 3) e questionários (por exemplo, estresse e qualidade do sono) serão analisados ​​com:

1. testes paramétricos como: a) teste t para comparações entre grupos, ANOVA e ANOVA de medidas repetidas seguidas de Tukey e contrastes para comparações post-hoc quando apropriado (softwares estatísticos SAS e Systat); b) mínimos quadrados gerais iterativos (IGLS) para efeitos noturnos ou correlações canônicas para os primeiros 4 episódios não REM;
2. testes não paramétricos como: qui-quadrado, Mann-Whitney (para dados de categoria e/ou quando a distribuição dos dados não é normal);
3. Testes de correlação, como Pearson ou Spearman, quando apropriado.

O investigador obterá o consentimento informado do paciente por meio de uma declaração datada e assinada de consentimento informado antes que qualquer procedimento relacionado ao estudo seja realizado.

Os dados serão armazenados por meio de um código alfanumérico correspondente à identificação do paciente. O código será guardado em arquivo excel, protegido por senha de conhecimento apenas do coordenador do estudo e do pesquisador principal.

Os dados médicos relevantes para este estudo serão armazenados e analisados ​​mantendo a confidencialidade. Todos os dados transferidos para o CRF e qualquer processo derivado do CRF serão tratados anonimamente. Isso garantirá que a identidade do indivíduo seja protegida.

Todos os CRF serão guardados em um arquivo trancado, localizado na sala 221-H. Todos os dados serão mantidos por 10 anos.

Toda publicação de resultados (resumo, publicação científica, congresso, simpósio, etc) será feita em grupo de pacientes.

A trazodona pode ser potencialmente benéfica para o tratamento de longo prazo em casos de DOF crônica com queixa de má qualidade do sono e, eventualmente, cefaléia matinal crônica em pacientes sem distúrbios respiratórios do sono.

A droga é administrada no hospital sob supervisão médica e a gravação do sono é realizada sob supervisão técnica. Um médico está disponível de plantão para controle de efeitos adversos (tontura, náusea, hipotensão, etc.). Os investigadores estarão disponíveis de plantão durante o estudo.