Precisione ed efficacia del trazodone (Desyrel) sulla qualità del sonno e sulla gestione del dolore del paziente TMD

Disturbi temporomandibolari (TMD) è un termine generico per descrivere diversi disturbi che interessano l'articolazione temporomandibolare (TMJ) e/o i muscoli della masticazione 1. Il TMD è una delle più comuni condizioni di dolore orofacciale cronico e la seconda condizione muscoloscheletrica più frequente, che colpisce 5-12% degli Stati Uniti e del Canada. Come altre condizioni di dolore cronico, la TMD ha un impatto significativo sulla qualità della vita dei pazienti (qualità del sonno, umore, alimentazione, energia, ecc.). È spesso associato a condizioni psicologiche come ansia, depressione o somatizzazione, che sono spesso correlate a sensibilizzazione centrale e disabilità. L'importanza dell'asse psicologico per la diagnosi e il trattamento della TMD insieme ad altri disturbi del dolore orofacciale si riflette nel processo in corso di inclusione delle variabili psicosociali nella nuova classificazione del dolore orofacciale.

Lo studio OPPERA (Orofacial Pain Prospective Evaluation and Risk Assessment) finanziato dal NIH è probabilmente una delle indagini più importanti e ben finanziate per valutare i fattori di rischio per la nuova insorgenza e la cronicità della TMD. Questo studio completo ha rilevato che altre comorbilità, auto-segnalazione di parafunzione mandibolare e somatizzazione erano importanti predittori di TMD clinico. È stato anche scoperto che la qualità soggettiva del sonno deteriorata, valutata utilizzando il Pittsburgh Sleep quality Index (PSQI), presente nei pazienti con TMD, può anche prevedere l'incidenza di TMD.

La qualità del sonno può essere valutata soggettivamente o oggettivamente:

1. Soggettivamente, è stata definita come stanchezza al risveglio e durante il giorno, sensazione di riposo e ristoro al risveglio, e il numero di risvegli sperimentati durante la notte. Di solito viene valutato mediante autovalutazione tramite questionari, come il PSQI o analoghi visivi o scale di categoria. Numerosi studi, vedi sopra, hanno riportato una scarsa qualità soggettiva del sonno nei soggetti TMD; una scoperta che è stata osservata anche in diverse condizioni di dolore cronico come la fibromialgia o il dolore neuropatico.
2. Oggettivamente, la qualità del sonno viene valutata attraverso la valutazione polisonnografica (PSG) ed è definita come durata sufficiente (> 7 ore), alta efficienza (> 85%) e bassa frammentazione (< 25), nonché corretta stadiazione del sonno. Smith et al hanno mostrato che i disturbi del sonno e i disturbi del sonno sono prevalenti tra i pazienti con TMD che usano PSG; e Dubrovsky et al. ha confrontato l'architettura del sonno di 126 casi di TMD con 46 controlli abbinati, scoprendo che nei pazienti con TMD c'era un aumento dello stadio N1 del sonno, un aumento dei risvegli associati a eventi respiratori e anche dei risvegli correlati allo sforzo respiratorio (RERA).

Pertanto, i risultati di questi studi suggeriscono che i pazienti con TMD presentano una ridotta qualità del sonno soggettiva e oggettiva rispetto ai controlli.

La gestione della TMD comporta spesso un approccio multidisciplinare consistente in:

• Misure di auto-cura con o senza terapia cognitivo comportamentale (CBT).
• Fisioterapia.
• Psicologia della salute.
• Uso di dispositivi orali
• Farmacoterapia a breve termine.

La TMD è spesso accompagnata da diverse comorbilità mediche, inclusi altri disturbi del dolore, condizioni psicologiche e compromissione del sonno, che complicano il quadro clinico e rendono più difficile gestirlo con le strategie abituali.

Pertanto, affrontando la condizione / lo stato di comorbidità come ansia, depressione o scarso sonno. diventa importante per il successo del trattamento TMD stesso. In questi casi, una terapia che può mirare alla sintomatologia di diverse condizioni sembra un approccio vantaggioso per il paziente con TMD complesso.

La terapia cognitivo comportamentale (CBT) e la farmacoterapia sono due opzioni studiate per questi casi. Mentre il successo della CBT si basa su una terapia a lungo termine, la farmacologia può essere utile per un approccio rapido a breve termine.

Nei soggetti TMD, clonazepam, ciclobenzaprina, benzodiazepine e antidepressivi triciclici sono stati studiati con risultati misti nel miglioramento della qualità del sonno e del dolore. L'evidenza suggerisce che l'antidepressivo trazodone, un farmaco che viene spesso prescritto off-label per gestire l'insonnia, può aiutare ad attenuare l'impatto dell'eccitazione del sonno nell'innalzare le sue soglie nei pazienti con apnea ostruttiva del sonno (OSA). Poiché a) è stato riportato che i pazienti con TMD presentano RERA aumentati rispetto ai controlli, b) l'OSA è un fattore di rischio per l'insorgenza di TMD, c) l'OSA è presente in circa 1 soggetto su 3 con TMD e d) alcuni antidepressivi hanno mostrato dolore proprietà di riduzione, e) TMD è frequentemente associato a condizioni psicologiche che spesso interferiscono con il sonno e cronizzano il dolore, il trazodone sembra essere un candidato putativo per migliorare la qualità del sonno e il dolore nei pazienti con TMD.

In soggetti normali, Trazodone aumenta il tempo totale di sonno e la durata del sonno non REM senza effetti collaterali importanti. Nonostante sia un antidepressivo, questo farmaco è comunemente prescritto per trattare l'insonnia cronica e acuta, i disturbi d'ansia ed è stato anche usato per trattare condizioni dolorose croniche come la fibromialgia.

Il suo utilizzo per migliorare il sonno nei pazienti con OSA o con dolore cronico è finora off-label ed empirico, con studi limitati condotti in condizioni controllate. In modo interessante e anche empirico, le dosi utilizzate per ridurre l'impatto del risveglio e dell'instabilità del sonno e anche per migliorare la qualità del sonno sembrano essere nell'intervallo 25-100 mg, assunti prima di coricarsi da una a 4 notti a settimana.

Uno degli effetti collaterali più comuni del trazodone, che forse può spiegare l'effetto vantaggioso del trazodone sulla qualità del sonno, è la sedazione. Altri effetti indesiderati segnalati sono gastrointestinali (vomito, diarrea, costipazione), cardiovascolari (ipotensione ortostatica negli anziani o persone con problemi cardiaci e tachicardia) e meno comunemente secchezza delle fauci, vertigini, visione offuscata, mal di testa o variazione di peso.

Ipotesi primaria: il trazodone contribuirà a ridurre l'instabilità del sonno associata al sonno scarso nei soggetti TMD.

Ipotesi secondarie: il trazodone contribuirà a migliorare la qualità soggettiva del sonno ea diminuire la valutazione del dolore nei soggetti TMD.

Metodo:

Soggetti: 16 pazienti con TMD cronico (definito di seguito), di età compresa tra 18 e 45 anni, e che riferiscono una scarsa qualità del sonno, saranno reclutati presso la clinica odontoiatrica dell'Université de Montréal, presso il dipartimento di stomatologia CHUM, e sulla base delle segnalazioni di medici e dentisti nel Comunità.

Poiché la TMD è tre volte più diffusa nella popolazione femminile e al fine di ridurre la variabilità in un campione relativamente piccolo, verranno reclutate solo donne.

Dimensione del campione: la dimensione del campione si basa su uno studio precedente con risultati e design simili nei pazienti con OSA. Dopo il reclutamento di 10 partecipanti, verrà eseguita un'analisi di potenza esplorativa con un alfa convenzionale di 0,05 e un livello di potenza di 0,80.

Design sperimentale:

Design: Verrà utilizzato un design incrociato in doppio cieco con un periodo di washout di 7 giorni. I pazienti verranno registrati in blocchi di 1 notte alla volta per un totale di 3 notti (notte 1 per l'abitudine di base al laboratorio del sonno), notte 2 o 3 per farmaci o placebo somministrati in modo casuale in doppio cieco).

Nelle notti sperimentali 2 o 3: farmaco trazodone per os 100 mg/placebo (cross over, disegno in doppio cieco) dopo 1 settimana per il washout dalla sequenza di trattamento n.

I soggetti completeranno i questionari psicosociali e demografici prima della notte di assuefazione al basale, inclusa la qualità del sonno, lo stress diurno, l'ansia, la depressione, la qualità della vita, l'uso di alcol o caffè, la consapevolezza di serrare o digrignare, la presenza di comorbidità, utilizzando questionari di ricerca o valutazione numerica bilancia.

La registrazione del sonno inizierà alle 22:30 e i pazienti saranno svegliati alle 7:30.

Somministrazione del farmaco: Trazodone (Desyrel) verrà somministrato in un ordine incrociato con placebo. L'ordine di somministrazione del farmaco attivo (trazodone) e del placebo sarà invertito per metà dei soggetti. Trazodone e placebo saranno preparati da un farmacista in dimensioni e colore identici per mantenere le condizioni di cecità. La randomizzazione sarà effettuata dalla farmacia di ricerca e anche la chiave di randomizzazione sarà detenuta dalla farmacia di ricerca.

È stata scelta una dose di 100 mg somministrata prima di coricarsi poiché era la dose utilizzata negli studi precedenti che mostrava un aumento delle soglie di eccitazione senza effetti collaterali segnalati.

Il trazodone viene assorbito entro 30-60 minuti, con un livello plasmatico massimo raggiunto in 2-4 ore e un'emivita media di 12 ore.

Variabili di registrazione del sonno:

Ogni materia sarà studiata per 3 serate consecutive:

1. il primo sarà lo screening per le condizioni associate (come apnea notturna [>5/ora di sonno], movimento periodico degli arti [>10/ora], disturbo del comportamento del sonno REM, attività epilettica) e per l'adattamento alle condizioni del laboratorio del sonno. Tutte le registrazioni avverranno in una stanza luminosa e insonorizzata.
2. le serate 2 e 3 saranno le serate sperimentali.

Durante queste notti verranno registrati mediante elettrodi di superficie i seguenti parametri: derivazione EEG centrale e occipitale (C3A2; 02A1), EOG destra e sinistra, EMG del mento, EMG del massetere destro e sinistro (per il bruxismo del sonno) e dei muscoli tibiali anteriori ( per il movimento periodico degli arti) e la derivazione della frequenza cardiaca (ECG) (per la tachicardia). Il flusso d'aria, i movimenti respiratori e la saturazione di ossigeno - CO2 per l'ipercapnia saranno monitorati durante la prima notte per escludere la sindrome da apnea notturna, e durante le successive notti 2 e 3. L'attività di vigilanza psicomotoria (PVT) sarà eseguita al basale e due notti sperimentali la successiva mattina al risveglio.

Le registrazioni del sonno inizieranno alle 22:30 (22:30) e si interromperanno quando il soggetto si sveglia spontaneamente o alle 07:30. Le auto-segnalazioni di dolore, qualità del sonno ed effetti collaterali saranno raccolte la mattina dopo la somministrazione del farmaco/placebo e 7-10 giorni dopo l'intervento.

Punteggio del sonno, analisi EEG ed ECG: il punteggio del sonno sarà eseguito off-line sullo schermo di un computer in condizioni di cieco per tutti gli studi, le fasi del sonno saranno valutate visivamente secondo un metodo standard.

Per misurazioni più stabili durante il sonno e per evitare influenze confondenti, i soggetti saranno liberi da: 1) farmaci da banco per 48 ore prima dello studio; 2) alcol, caffè, tè, cola, qualsiasi sigaretta, ecc. 12 ore prima dello studio. I soggetti mangeranno anche una cena leggera 3 ore prima di dormire e si rilasseranno nel laboratorio del sonno per almeno 90 minuti prima di andare a letto.

Statistiche e progettazione per l'analisi: i risultati saranno analizzati in condizioni cieche. I parametri del sonno (microarousal, complessi K-alfa, ecc.) per ogni notte (2 e 3) e i questionari (ad es. stress e qualità del sonno) saranno analizzati con:

1. test parametrici quali: a) t-test per confronti tra gruppi, ANOVA e ANOVA a misure ripetute seguiti da Tukey e contrasti per confronti post-hoc quando appropriato (software statistici SAS e Systat); b) minimi quadrati generali iterativi (IGLS) per effetti notturni o correlazioni canoniche per i primi 4 episodi non REM;
2. test non parametrici come: chi-quadrato, Mann-Whitney (per dati di categoria e/o quando la distribuzione dei dati non è normale);
3. Test di correlazione, come Pearson o Spearman, se del caso.

Lo sperimentatore otterrà il consenso informato dal paziente mediante una dichiarazione datata e firmata di consenso informato prima che venga eseguita qualsiasi procedura correlata allo studio.

I dati saranno memorizzati utilizzando un codice alfanumerico corrispondente all'identificativo del paziente. Il codice sarà conservato utilizzando un file excel, protetto da una password conosciuta solo dal coordinatore dello studio e dal ricercatore principale.

I dati medici rilevanti per questo studio saranno archiviati e analizzati mantenendo la riservatezza. Tutti i dati trasferiti al CRF e qualsiasi processo derivato dal CRF saranno trattati in forma anonima. Ciò garantirà la protezione dell'identità dell'individuo.

Tutti i CRF saranno conservati in un archivio chiuso a chiave, situato nella stanza 221-H. Tutti i dati saranno conservati per 10 anni.

Tutte le pubblicazioni dei risultati (abstract, pubblicazione scientifica, congresso, simposio, ecc.) saranno effettuate come gruppo di pazienti.

Il trazodone può essere potenzialmente utile per il trattamento a lungo termine nei casi di OFP cronico che lamenta una scarsa qualità del sonno e, infine, nei pazienti con mal di testa cronico mattutino senza disturbi respiratori del sonno.

Il farmaco viene somministrato in ospedale sotto controllo medico e la registrazione del sonno viene condotta sotto controllo tecnico. Un medico è disponibile su chiamata per la gestione degli effetti avversi (vertigini, nausea, ipotensione, ecc.). Gli investigatori saranno disponibili su chiamata durante lo studio.