Precisión y eficacia de la trazodona (Desyrel) en la calidad del sueño y el manejo del dolor en pacientes con TMD

Los trastornos temporomandibulares (TMD, por sus siglas en inglés) es un término genérico para describir diferentes trastornos que afectan la articulación temporomandibular (TMJ, por sus siglas en inglés) y/o los músculos de la masticación 1. TMD es una de las afecciones de dolor orofacial crónico más comunes y la segunda afección musculoesquelética más 5-12% de los EE. UU. y Canadá. Al igual que otras condiciones de dolor crónico, TMD afecta significativamente la calidad de vida de los pacientes (calidad del sueño, estado de ánimo, alimentación, energía, etc.). Frecuentemente se asocia a condiciones psicológicas como ansiedad, depresión o somatización, que a menudo se relacionan con sensibilización central y discapacidad. La importancia del eje psicológico para diagnosticar y tratar los TMD junto con otros trastornos de dolor orofacial se refleja en el proceso en curso de incluir variables psicosociales en la nueva clasificación del dolor orofacial.

El estudio de evaluación prospectiva y evaluación de riesgos del dolor orofacial (OPPERA, por sus siglas en inglés), financiado por los NIH, es probablemente una de las investigaciones más importantes y mejor financiadas que evalúan los factores de riesgo para la nueva aparición y la cronicidad de los trastornos temporomandibulares. Este estudio integral encontró que otras comorbilidades, el autoinforme de parafunción mandibular y la somatización fueron predictores importantes para TMD clínico. También se encontró que la calidad subjetiva del sueño deteriorada, evaluada mediante el Índice de calidad del sueño de Pittsburgh (PSQI), presente en pacientes con TTM, también puede predecir la incidencia de TMD.

La calidad del sueño se puede evaluar subjetiva u objetivamente:

1. Subjetivamente se ha definido como el cansancio al despertar ya lo largo del día, sentirse descansado y restablecido al despertar, y el número de despertares experimentados durante la noche. Suele evaluarse mediante autoinforme a través de cuestionarios, como el PSQI o escalas analógicas visuales o de categoría. Numerosos estudios, ver arriba, informaron una mala calidad subjetiva del sueño en sujetos con TMD; un hallazgo que también se ha observado en diferentes condiciones de dolor crónico como la fibromialgia o el dolor neuropático.
2. Objetivamente, la calidad del sueño se evalúa mediante evaluación polisomnográfica (PSG), y se define como duración suficiente (> 7 h), alta eficiencia (> 85 %) y baja fragmentación (< 25), así como una adecuada estadificación del sueño. Smith et al demostraron que las alteraciones del sueño y los trastornos del sueño son frecuentes entre los pacientes con TMD que usan PSG; y Dubrovski et al. comparó la arquitectura del sueño de 126 casos de TMD con 46 controles emparejados, encontrando que en los pacientes con TMD hubo un aumento en la etapa N1 del sueño, un aumento en los despertares asociados con eventos respiratorios y también en despertares relacionados con el esfuerzo respiratorio (RERA).

Por lo tanto, los resultados de estos estudios sugieren que los pacientes con TTM presentan una calidad de sueño subjetiva y objetiva disminuida en comparación con los controles.

El manejo de los TMD implica con frecuencia un enfoque multidisciplinario que consiste en:

• Medidas de autocuidado con o sin terapia cognitiva conductual (TCC).
• Terapia física.
• Salud psicológica.
• Uso de dispositivos orales.
• Farmacoterapia a corto plazo.

El TTM suele ir acompañado de diferentes comorbilidades médicas, entre ellas otros trastornos del dolor, condiciones psicológicas y alteración del sueño, que complican el cuadro clínico y dificultan su manejo con las estrategias habituales.

Por lo tanto, abordar la condición/estado comórbido como la ansiedad, la depresión o la falta de sueño. se vuelve importante para el éxito del tratamiento de TMD en sí. En estos casos, una terapia que pueda enfocarse en la sintomatología de diferentes condiciones parece ser un enfoque beneficioso para el complejo paciente con TTM.

La terapia cognitivo conductual (TCC) y la farmacoterapia son dos opciones estudiadas para estos casos. Si bien el éxito de la TCC se basa en una terapia a largo plazo, la farmacología puede ser beneficiosa para un enfoque rápido a corto plazo.

En sujetos con TMD, se han estudiado clonazepam, ciclobenzaprina, benzodiazepinas y antidepresivos tricíclicos con resultados mixtos en la mejora de la calidad del sueño y el dolor. La evidencia sugiere que el antidepresivo trazodona, un medicamento que con frecuencia se prescribe de manera no autorizada para controlar el insomnio, puede ayudar a atenuar el impacto de la activación del sueño al aumentar sus umbrales en pacientes con apnea obstructiva del sueño (AOS). Como a) se ha informado que los pacientes con TMD presentan mayores RERA en comparación con los controles, b) la AOS es un factor de riesgo para la aparición de TMD, c) la AOS está presente en aproximadamente 1 de cada 3 sujetos con TMD, y d) ciertos antidepresivos han mostrado dolor propiedades de reducción, e) TMD es una condición psicológica frecuentemente asociada que a menudo interfiere con el sueño y cronifica el dolor, la trazodona parece ser un candidato putativo para mejorar la calidad del sueño y el dolor en pacientes con TMD.

En sujetos normales, la trazodona aumenta el tiempo total de sueño y la duración del sueño no REM sin efectos secundarios importantes. A pesar de ser un antidepresivo, este medicamento se prescribe comúnmente para tratar el insomnio crónico y agudo, los trastornos de ansiedad y también se ha utilizado para tratar el dolor crónico como la fibromialgia.

Su uso para mejorar el sueño en pacientes con AOS o con dolor crónico no está indicado en la etiqueta y es empírico hasta el momento, con estudios limitados realizados en condiciones controladas. Curiosamente y también empíricamente, las dosis utilizadas para reducir el impacto del despertar del sueño y la inestabilidad del sueño y también para mejorar la calidad del sueño parecen estar en el rango de 25 a 100 mg, tomadas a la hora de acostarse de una a cuatro noches por semana.

Uno de los efectos secundarios más comunes de la trazodona, que quizás pueda explicar el efecto ventajoso de la trazodona en la calidad del sueño, es la sedación. Otros efectos secundarios informados son gastrointestinales (vómitos, diarrea, estreñimiento), cardiovasculares (hipotensión ortostática en ancianos o personas con problemas cardíacos y taquicardia) y, con menor frecuencia, sequedad de boca, mareos, visión borrosa, dolor de cabeza o cambios de peso.

Hipótesis principal: la trazodona contribuirá a reducir la inestabilidad del sueño asociada al mal sueño en sujetos con TTM.

Hipótesis secundarias: la trazodona contribuirá a mejorar la calidad del sueño subjetivo y a disminuir los índices de dolor en sujetos con TTM.

Método:

Sujetos: Se reclutarán 16 pacientes con TTM crónico (definido a continuación), de 18 a 45 años de edad, y que informen una mala calidad del sueño en la clínica dental de la Université de Montréal, en el departamento de estomatología de CHUM, y en base a las referencias de médicos y dentistas en el comunidad.

Dado que la TMD es tres veces más frecuente en la población femenina, y para reducir la variabilidad en un tamaño de muestra relativamente pequeño, solo se reclutarán mujeres.

Tamaño de la muestra: El tamaño de la muestra se basa en un estudio previo con resultados y diseño similares en pacientes con AOS. Luego del reclutamiento de 10 participantes, se realizará un análisis de poder exploratorio con un alfa convencional de 0,05 y un nivel de poder de 0,80.

Diseño experimental:

Diseño: Se utilizará un diseño doble ciego cruzado con un período de lavado de 7 días. Los pacientes se registrarán en bloques de 1 noche a la vez para un total de 3 noches (noche 1 para la habituación inicial al laboratorio del sueño), noche 2 o 3 para la medicación o el placebo administrados de forma aleatoria doble ciego).

En las noches experimentales 2 o 3: fármaco trazodona por vía oral 100 mg/placebo (diseño cruzado, doble ciego) después de 1 semana para el lavado de la secuencia de tratamiento n.° 1.

Los sujetos completarán cuestionarios psicosociales y demográficos antes de la noche de habituación inicial, incluida la calidad del sueño, el estrés diurno, la ansiedad, la depresión, la calidad de vida, el consumo de alcohol o café, la conciencia de apretar o rechinar, la presencia de comorbilidades, utilizando cuestionarios de investigación o calificación numérica escamas.

El registro del sueño comenzará a las 22:30 y los pacientes se despertarán a las 7:30.

Administración del fármaco: la trazodona (Desyrel) se administrará en orden cruzado con placebo. El orden de administración del medicamento activo (trazodona) y el placebo se invertirá para la mitad de los sujetos. Un farmacéutico preparará trazodona y placebo en tamaño y color idénticos para mantener las condiciones ciegas. La farmacia de investigación realizará la aleatorización, y la farmacia de investigación también conservará la clave de aleatorización.

Se eligió una dosis de 100 mg administrada a la hora de acostarse, ya que fue la dosis utilizada en los estudios anteriores que mostró aumentos en los umbrales de activación sin efectos secundarios informados.

La trazodona se absorbe en 30 a 60 minutos, con un nivel plasmático máximo alcanzado en 2 a 4 horas y una vida media promedio de 12 horas.

Variables de registro del sueño:

Cada asignatura se estudiará durante 3 noches consecutivas:

1. el primero será para detectar condiciones asociadas (como apnea del sueño [>5/h de sueño], movimiento periódico de las extremidades [>10/h], trastorno de conducta del sueño REM, actividad epiléptica) y para la adaptación a las condiciones del laboratorio del sueño. Toda la grabación se llevará a cabo en una habitación con luz y sonido atenuado.
2. las noches 2 y 3 serán las noches experimentales.

Durante estas noches, se registrarán los siguientes parámetros utilizando electrodos de superficie: derivaciones de EEG central y occipital (C3A2; 02A1), EOG derecho e izquierdo, EMG de mentón, EMG de masetero derecho e izquierdo (para el bruxismo del sueño) y músculos tibiales anteriores ( para el movimiento periódico de las extremidades) y la derivación de la frecuencia cardíaca (ECG) (para la taquicardia). Flujo de aire, movimientos respiratorios y saturación de oxígeno: se controlará el CO2 para la hipercapnia durante la primera noche para descartar el síndrome de apnea del sueño, y durante las noches 2 y 3 siguientes. Se realizará una tarea de vigilancia psicomotora (PVT) al inicio y dos noches experimentales la siguiente. mañana al despertar.

Las grabaciones del sueño comenzarán a las 22:30 (10:30 p. m.) y se detendrán cuando el sujeto se despierte espontáneamente o a las 07:30 a. m. Los autoinformes sobre el dolor, la calidad del sueño y los efectos secundarios se recopilarán la mañana siguiente a la administración del medicamento/placebo y entre 7 y 10 días después de la intervención.

Calificación del sueño, análisis de EEG y ECG: la calificación del sueño se realizará fuera de línea en una pantalla de computadora en condiciones ciegas para todos los estudios, las etapas del sueño se calificarán visualmente de acuerdo con un método estándar.

Para medidas más estables durante el sueño y para evitar influencias de confusión, los sujetos estarán libres de: 1) medicamentos de venta libre durante 48 horas antes del estudio; 2) alcohol, café, té, cola, cualquier cigarro, etc. 12 hrs antes del estudio. Los sujetos también comerán una cena ligera 3 horas antes de dormir y se relajarán en el laboratorio del sueño durante al menos 90 minutos antes de acostarse.

Estadísticas y diseño para el análisis: Los resultados se analizarán en condiciones ciegas. Los parámetros del sueño (microexcitación, complejos K-alfa, etc.) para cada noche (2 y 3) y los cuestionarios (por ejemplo, estrés y calidad del sueño) se analizarán con:

1. pruebas paramétricas como: a) prueba t para comparaciones entre grupos, ANOVA y ANOVA de medidas repetidas seguido de Tukey y contrastes para comparaciones post-hoc cuando corresponda (softwares estadísticos SAS y Systat); b) mínimos cuadrados generales iterativos (IGLS) para efectos nocturnos o correlaciones canónicas para los primeros 4 episodios no REM;
2. pruebas no paramétricas como: chi-cuadrado, Mann-Whitney (para datos de categoría y/o cuando la distribución de datos no es normal);
3. Pruebas de correlaciones, como Pearson o Spearman, en su caso.

El investigador obtendrá el consentimiento informado del paciente mediante una declaración de consentimiento informado fechada y firmada antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

Los datos se almacenarán mediante un código alfanumérico correspondiente a la identificación del paciente. El código se mantendrá en un archivo de Excel, protegido por una contraseña que solo conocen el coordinador del estudio y el investigador principal.

Los datos médicos relevantes para este estudio se almacenarán y analizarán manteniendo la confidencialidad. Todos los datos transferidos al CRF y cualquier proceso derivado del CRF serán tratados de forma anónima. Eso asegurará que la identidad del individuo será protegida.

Todos los CRF se mantendrán en un archivador cerrado con llave, ubicado en la sala 221-H. Todos los datos se conservarán durante 10 años.

Toda publicación de resultados (resumen, publicación científica, congreso, simposio, etc.) se realizará en grupo de pacientes.

La trazodona puede ser potencialmente beneficiosa para el tratamiento a largo plazo en casos de OFP crónica que se quejan de mala calidad del sueño y, eventualmente, en pacientes con cefalea matutina crónica sin trastornos respiratorios durante el sueño.

El fármaco se administra en el hospital bajo supervisión médica y el registro del sueño se realiza bajo supervisión técnica. Un médico está disponible para el manejo de efectos adversos (mareos, náuseas, hipotensión, etc.). Los investigadores estarán disponibles de guardia durante el estudio.