Nøjagtighed og effektivitet af trazodon (Desyrel) på søvnkvalitet og smertebehandling af TMD-patient

Temporomandibulære lidelser (TMD) er en paraplybetegnelse til at beskrive forskellige lidelser, der påvirker det temporomandibulære led (TMJ) og/eller musklerne ved tygge 1. TMD er en af ​​de mest almindelige kroniske orofaciale smertetilstande og den næsthyppigst forekommende muskel- og skelettilstand, som påvirker 5-12 % af USA og Canada. Som andre kroniske smertetilstande påvirker TMD signifikant patienternes livskvalitet (søvnkvalitet, humør, spisning, energi osv.). Det er ofte forbundet med psykologiske tilstande såsom angst, depression eller somatisering, som ofte er forbundet med central sensibilisering og handicap. Betydningen af ​​den psykologiske akse for diagnosticering og behandling af TMD sammen med andre orofaciale smertelidelser afspejles i den igangværende proces med at inkludere psykosociale variabler i den nye orofaciale smerteklassifikation.

Den NIH-finansierede Orofacial Pain Prospective Evaluation and Risk Assessment (OPPERA) undersøgelse er formentlig en af ​​de vigtigste og mest velfinansierede undersøgelser, der vurderer risikofaktorer for nyopstået og kronicitet af TMD. Denne omfattende undersøgelse viste, at andre komorbiditeter, selvrapportering af kæbeparafunktion og somatisering var vigtige forudsigere for klinisk TMD. Det blev også fundet, at forringet subjektiv søvnkvalitet, vurderet ved hjælp af Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), det er til stede hos TMD-patienter, også kan forudsige forekomsten af ​​TMD.

Søvnkvaliteten kan vurderes subjektivt eller objektivt:

1. Subjektivt er det blevet defineret som træthed ved opvågning og i løbet af dagen, at føle sig udhvilet og genoprettet ved opvågning, og antallet af opvågninger, de oplevede om natten. Det vurderes normalt ved selvrapportering gennem spørgeskemaer, såsom PSQI eller visuelle analoge eller kategoriskalaer. Talrige undersøgelser, se ovenfor, rapporterede dårlig subjektiv søvnkvalitet hos TMD-personer; et fund, der også er blevet observeret ved forskellige kroniske smertetilstande såsom fibromyalgi eller neuropatisk smerte.
2. Objektivt vurderes søvnkvaliteten gennem polysomnografisk evaluering (PSG), og den defineres som tilstrækkelig varighed (> 7 timer), høj effektivitet (> 85 %) og lav fragmentering (< 25) samt korrekt iscenesættelse af søvn. Smith et al viste, at søvnforstyrrelser og søvnforstyrrelser er udbredt blandt TMD-patienter, der bruger PSG; og Dubrovsky et al. sammenlignede søvnarkitekturen for 126 TMD-tilfælde med 46 matchede kontroller, og fandt, at der hos TMD-patienter var en stigning i N1-stadiet af søvn, en stigning i ophidselse forbundet med respiratoriske hændelser og også i respiratoriske anstrengelsesrelaterede ophidselser (RERA'er).

Derfor tyder resultaterne af disse undersøgelser på, at patienter med TMD viser nedsat subjektiv og objektiv søvnkvalitet sammenlignet med kontroller.

Ledelsen af ​​TMD involverer ofte en multidisciplinær tilgang bestående af:

• Egenomsorgsforanstaltninger med eller uden kognitiv adfærdsterapi (CBT).
• Fysisk terapi.
• Sundhedspsykologi.
• Brug af orale apparater
• Kortvarig farmakoterapi.

TMD er ofte ledsaget af forskellige medicinske komorbiditeter, herunder andre smerteforstyrrelser, psykologiske tilstande og søvnforstyrrelser, som komplicerer det kliniske billede og gør det sværere at håndtere det med sædvanlige strategier.

Således adressering af den komorbide tilstand/status såsom angst, depression eller dårlig søvn. bliver vigtig for selve TMD-behandlingens succes. I disse tilfælde virker en terapi, der kan målrette symptomatologi fra forskellige tilstande, som en gavnlig tilgang for den komplekse TMD-patient.

Kognitiv adfærdsterapi (CBT) og farmakoterapi er to undersøgte muligheder for disse tilfælde. Mens CBT succes er baseret på en langsigtet terapi, kan farmakologi være gavnlig for en kortsigtet hurtig tilgang.

Hos TMD-personer er clonazepam, cyclobenzaprin, benzodiazepiner og tricyklisk antidepressivum blevet undersøgt med blandede resultater i forbedring af søvnkvalitet og smerte. Beviser tyder på, at det antidepressive middel trazodon, en medicin, der ofte ordineres off-label til at håndtere søvnløshed, kan hjælpe med at dæmpe virkningen af ​​søvnophidselse ved at øge dens tærskler hos patienter med obstruktiv søvnapnø (OSA). Da a) TMD-patienter er blevet rapporteret at udvise øgede RERA'er sammenlignet med kontroller, b) OSA er en risikofaktor for TMD-debut, c) OSA er til stede hos omkring 1 ud af 3 forsøgspersoner med TMD, og ​​d) visse antidepressiva har vist smerte reduktionsegenskaber, e) TMD er ofte forbundet psykologiske tilstande, der ofte forstyrrer søvnen og kronisk smerte, synes Trazodon at være en formodet kandidat til at forbedre søvnkvaliteten og smerter hos patienter med TMD.

Hos normale forsøgspersoner øger Trazodon den samlede søvntid og ikke-REM-søvnvarighed uden større bivirkninger. På trods af at det er et antidepressivt middel, er denne medicin almindeligvis ordineret til behandling af kronisk og akut søvnløshed, angstlidelser, og den er også blevet brugt til at behandle kroniske smertetilstande såsom fibromyalgi.

Dens anvendelse til at forbedre søvn hos OSA- eller kroniske smertepatienter er hidtil off label og empirisk, med begrænsede undersøgelser udført under kontrollerede forhold. Interessant og også empirisk synes de doser, der bruges til at reducere til virkningen af ​​søvnophidselse og søvnustabilitet og også til at forbedre søvnkvaliteten, at være i intervallet 25-100 mg, taget ved sengetid i en til 4 nætter om ugen.

En af de mest almindelige bivirkninger ved trazodon, som måske kan forklare trazodons fordel-effekt på søvnkvaliteten, er sedation. Andre rapporterede bivirkninger er gastrointestinale (opkastning, diarré, forstoppelse), kardiovaskulær (ortostatisk hypotension hos ældre eller personer med hjerteproblemer og takykardi) og mindre almindeligt mundtørhed, svimmelhed, sløret syn, hovedpine eller vægtændring.

Primær hypotese: Trazodon vil bidrage til at reducere søvnustabiliteten forbundet med dårlig søvn hos TMD-personer.

Sekundære hypoteser: Trazodon vil bidrage til at forbedre subjektiv søvnkvalitet og reducere smertevurderinger hos TMD-personer.

Metode:

Forsøgspersoner: 16 patienter med kronisk TMD (defineret nedenfor), i alderen 18 til 45 år, og som rapporterer dårlig søvnkvalitet, vil blive rekrutteret på Université de Montréal tandklinik, på CHUM stomatologisk afdeling og baseret på henvisninger fra læger og tandlæger i fællesskab.

Da TMD er tre gange mere udbredt i den kvindelige befolkning, og for at reducere variabiliteten i en relativt lille stikprøvestørrelse, vil kun kvinder blive rekrutteret.

Prøvestørrelse: Prøvestørrelsen er baseret på et tidligere studie med lignende resultater og design hos OSA-patienter. Efter rekruttering af 10 deltagere vil der blive udført en eksplorativ effektanalyse med en konventionel alfa på 0,05 og et effektniveau på 0,80.

Eksperimentelt design:

Design: Der vil blive brugt et crossover, dobbeltgardindesign med en 7-dages udvaskningsperiode. Patienterne vil blive registreret i blokke af 1 nat ad gangen i i alt 3 nætter (nat 1 for baseline-tilvænning til søvnlaboratorium), nat 2 eller 3 for medicin eller placebo indgivet på en tilfældig dobbeltblind måde).

I forsøgsnætter 2 eller 3: lægemiddel trazodon per os 100 mg/placebo (overkryds, dobbeltblindt design) efter 1 uge til udvaskning fra behandlingssekvens #1.

Forsøgspersoner vil udfylde psykosociale og demografiske spørgeskemaer før baseline-tilvænning om natten, inklusive søvnkvalitet, dagtidsstress, angst, depression, livskvalitet, alkohol- eller kaffebrug, bevidsthed om sammenspænding eller kværn, tilstedeværelse af komorbiditeter, brug af forskningsspørgeskemaer eller numerisk vurdering vægte.

Søvnregistrering starter kl. 22.30, og patienter vil blive vækket kl. 7.30.

Lægemiddeladministration: Trazodon (Desyrel) vil blive givet i en crossover-rækkefølge med placebo. Rækkefølgen af ​​administration af den aktive medicin (trazodon) og placebo vil være omvendt for halvdelen af ​​forsøgspersonerne. Trazodon og placebo vil blive tilberedt af en farmaceut i identisk størrelse og farve for at opretholde de blinde forhold. Randomisering vil blive foretaget af forskningsapoteket, og randomiseringsnøglen vil også blive afholdt i forskningsapoteket.

En dosis på 100 mg givet ved sengetid blev valgt, da det var den dosis, der blev brugt i de tidligere undersøgelser, der viste øgede tærskelværdier for ophidselse uden rapporterede bivirkninger.

Trazodon absorberes inden for 30-60 minutter med et maksimalt plasmaniveau på 2-4 timer og en gennemsnitlig halveringstid på 12 timer.

Søvnregistreringsvariabler:

Hvert emne vil blive studeret i 3 på hinanden følgende nætter:

1. den første vil være at screene for associerede tilstande (såsom søvnapnø [>5/times søvn], periodisk lemmerbevægelse [>10/time], REM søvnadfærdsforstyrrelse, epileptisk aktivitet) og for tilpasning til søvnlaboratorieforholdene. Al optagelse vil foregå i et lys- og lyddæmpet lokale.
2. 2. og 3. nat bliver forsøgsnætterne.

I løbet af disse nætter vil følgende parametre blive registreret ved brug af overfladeelektroder: centrale og occipitale EEG-afledninger (C3A2; 02A1), højre og venstre EOG, hage-EMG, EMG fra højre og venstre masseteric (til søvnbruxisme) og anterior tibialis-muskler ( for periodisk bevægelse af lemmer) og udledning af hjertefrekvens (EKG) (til takykardi). Luftstrøm, respiratoriske bevægelser og iltmætning - CO2 for hyperkapni vil blive overvåget i løbet af den første nat for at udelukke søvnapnøsyndrom, og i løbet af den følgende nat 2 og 3. Psykomotorisk vigilance opgave (PVT) vil blive udført ved baseline og to eksperimentelle nætter den næste morgen ved opvågning.

Søvnoptagelserne starter kl. 22.30 (22.30) og stopper, når forsøgspersonen vågner spontant eller kl. 07.30. Selvrapportering af smerter, søvnkvalitet og bivirkninger vil blive indsamlet om morgenen efter administration af medicin/placebo og 7-10 dage efter intervention.

Søvn-scoring, EEG og EKG-analyse: Søvn-scoring vil blive udført off-line på en computerskærm under blinde forhold for alle undersøgelser, søvnstadier vil blive scoret visuelt i henhold til en standardmetode.

For mere stabile mål under søvn og for at undgå forvirrende påvirkninger, vil forsøgspersoner være fri for: 1) over-til-mod-medicin i 48 timer før undersøgelsen; 2) alkohol, kaffe, te, cola, enhver cigaret osv. 12 timer før undersøgelsen. Forsøgspersoner vil også spise en let middag 3 timer før søvn og vil slappe af i søvnlaboratoriet i mindst 90 minutter, før de går i seng.

Statistik og design til analyse: Resultater vil blive analyseret under blinde forhold. Søvnparametre (mikroarousal, K-alfa-komplekser osv.) for hver nat (2 og 3) og spørgeskemaer (f.eks. stress og søvnkvalitet) vil blive analyseret med:

1. parametriske tests såsom: a) t-test for sammenligninger mellem grupper, ANOVA og gentagne målinger ANOVA efterfulgt af Tukey og kontraster for post-hoc sammenligninger, når det er relevant (SAS og Systat statistiske software); b) iterative generelle mindste kvadrater (IGLS) for virkninger på tværs af natten eller kanoniske korrelationer for de første 4 ikke-REM-episoder;
2. ikke-parametriske tests såsom: chi-square, Mann-Whitney (til kategoridata og/eller når datafordelingen ikke er normal);
3. Korrelationstest, såsom Pearson eller Spearman, hvor det er relevant.

Investigatoren vil indhente det informerede samtykke fra patienten ved hjælp af en dateret og underskrevet erklæring om informeret samtykke, før en undersøgelsesrelateret procedure udføres.

Data vil blive gemt ved hjælp af en alfanumerisk kode, der svarer til patientens identifikation. Koden opbevares ved hjælp af en excel-fil, beskyttet af en adgangskode, som kun kendes af studiekoordinatoren og den primære investigator.

Medicinske data, der er relevante for denne undersøgelse, vil blive opbevaret og analyseret, mens fortroligheden bevares. Alle data, der overføres til CRF, og enhver proces, der er afledt af CRF, vil blive behandlet anonymt. Det vil sikre, at den enkeltes identitet bliver beskyttet.

Al CRF vil blive opbevaret i et aflåst arkivskab, placeret i rum 221-H. Alle data opbevares i 10 år.

Al publicering af resultater (abstrakt, videnskabelig publikation, kongres, symposium osv.) vil blive udført som en gruppe patienter.

Trazodon kan være potentielt gavnligt til langvarig behandling i tilfælde af kronisk OFP, der klager over dårlig søvnkvalitet og i sidste ende patienter med kronisk morgenhovedpine uden søvnforstyrret vejrtrækning.

Lægemidlet administreres på hospitalet under lægeligt tilsyn, og søvnregistrering foregår under teknisk tilsyn. En læge er til rådighed på vagt til behandling af bivirkninger (svimmelhed, kvalme, hypotension osv.). Efterforskere vil være tilgængelige på vagt under undersøgelsen.