Nauwkeurigheid en werkzaamheid van trazodon (desyrel) op slaapkwaliteit en pijnbehandeling van TMD-patiënt

Temporomandibulaire aandoeningen (TMD) is een overkoepelende term om verschillende aandoeningen te beschrijven die het temporomandibulair gewricht (TMJ) en/of de kauwspieren aantasten. 1. TMD is een van de meest voorkomende chronische orofaciale pijnaandoeningen en de op een na meest voorkomende 5-12% van de VS en Canada. Net als andere chronische pijnaandoeningen heeft TMD een aanzienlijke invloed op de levenskwaliteit van patiënten (slaapkwaliteit, stemming, eten, energie, enz.). Het wordt vaak geassocieerd met psychische aandoeningen zoals angst, depressie of somatisatie, die vaak verband houden met centrale sensitisatie en handicaps. Het belang van de psychologische as voor het diagnosticeren en behandelen van TMD samen met andere orofaciale pijnstoornissen wordt weerspiegeld in het voortdurende proces van het opnemen van psychosociale variabelen in de nieuwe orofaciale pijnclassificatie.

De door de NIH gefinancierde Orofaciale Pijn Prospectieve Evaluatie en Risicobeoordeling (OPPERA)-studie is waarschijnlijk een van de belangrijkste en best gefinancierde onderzoeken naar risicofactoren voor het ontstaan ​​en de chroniciteit van TMD. Uit deze uitgebreide studie bleek dat andere comorbiditeiten, zelfrapportage van kaakparafunctie en somatisatie belangrijke voorspellers waren voor klinische TMD. Er werd ook vastgesteld dat een verslechterde subjectieve slaapkwaliteit, beoordeeld met behulp van de Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), aanwezig bij TMD-patiënten, ook de incidentie van TMD kan voorspellen.

Slaapkwaliteit kan subjectief of objectief worden beoordeeld:

1. Subjectief is het gedefinieerd als vermoeidheid bij het ontwaken en gedurende de dag, zich uitgerust en hersteld voelen bij het ontwaken, en het aantal keren dat ze 's nachts wakker werden. Het wordt meestal beoordeeld door zelfrapportage via vragenlijsten, zoals de PSQI of visuele analoge of categorieschalen. Talrijke studies, zie hierboven, rapporteerden een slechte subjectieve slaapkwaliteit bij TMD-proefpersonen; een bevinding die ook is waargenomen bij verschillende chronische pijnaandoeningen zoals fibromyalgie of neuropathische pijn.
2. Objectief wordt de slaapkwaliteit beoordeeld door middel van polysomnografische evaluatie (PSG), en wordt deze gedefinieerd als voldoende duur (> 7 uur), hoge efficiëntie (> 85%) en lage fragmentatie (< 25), evenals een goede slaapfasering. Smith et al toonden aan dat slaapstoornissen en slaapstoornissen veel voorkomen bij TMD-patiënten die PSG gebruiken; en Dubrovsky et al. vergeleek de slaaparchitectuur van 126 TMD-gevallen met 46 gematchte controles, waarbij werd vastgesteld dat er bij TMD-patiënten een toename was van het N1-slaapstadium, een toename van opwinding geassocieerd met ademhalingsgebeurtenissen, en ook van ademhalingsinspanningsgerelateerde opwinding (RERA's).

Daarom suggereren de resultaten van deze onderzoeken dat patiënten met TMD een verminderde subjectieve en objectieve slaapkwaliteit hebben in vergelijking met controles.

Het beheer van TMD omvat vaak een multidisciplinaire aanpak die bestaat uit:

• Zelfzorgmaatregelen met of zonder cognitieve gedragstherapie (CBT).
• Fysiotherapie.
• Gezondheid psychologie.
• Gebruik van orale hulpmiddelen
• Farmacotherapie op korte termijn.

TMD gaat vaak gepaard met verschillende medische comorbiditeiten, waaronder andere pijnstoornissen, psychische aandoeningen en slaapstoornissen, die het klinische beeld compliceren en het moeilijker maken om het met de gebruikelijke strategieën te beheersen.

Dus het aanpakken van de comorbide aandoening / status zoals angst, depressie of slecht slapen. wordt belangrijk voor het succes van de TMD-behandeling zelf. In deze gevallen lijkt een therapie die zich kan richten op de symptomen van verschillende aandoeningen een gunstige benadering voor de complexe TMD-patiënt.

Cognitieve gedragstherapie (CBT) en farmacotherapie zijn twee bestudeerde opties voor deze gevallen. Hoewel het succes van CGT gebaseerd is op een langdurige therapie, kan farmacologie gunstig zijn voor een snelle kortetermijnaanpak.

Bij TMD-patiënten zijn clonazepam, cyclobenzaprine, benzodiazepinen en tricyclische antidepressiva bestudeerd met gemengde resultaten in de verbetering van de slaapkwaliteit en pijn. Er zijn aanwijzingen dat het antidepressivum trazodon, een medicijn dat vaak off-label wordt voorgeschreven om slapeloosheid te beheersen, kan helpen de impact van slaapopwekking te verminderen bij het verhogen van de drempels bij patiënten met obstructieve slaapapneu (OSA). Aangezien a) is gemeld dat TMD-patiënten verhoogde RERA's vertonen in vergelijking met controles, b) OSA een risicofactor is voor het ontstaan ​​van TMD, c) OSA aanwezig is bij ongeveer 1 op de 3 proefpersonen met TMD, en d) bepaalde antidepressiva pijn hebben vertoond reductie-eigenschappen, e) TMD wordt vaak geassocieerd met psychologische aandoeningen die vaak de slaap verstoren en pijn chroniseren. Trazodon lijkt een vermoedelijke kandidaat te zijn om de slaapkwaliteit en pijn bij patiënten met TMD te verbeteren.

Bij normale proefpersonen verlengt Trazodon de totale slaaptijd en de niet-REM-slaapduur zonder grote bijwerkingen. Ondanks dat het een antidepressivum is, wordt dit medicijn vaak voorgeschreven voor de behandeling van chronische en acute slapeloosheid, angststoornissen, en het is ook gebruikt voor de behandeling van chronische pijnaandoeningen zoals fibromyalgie.

Het gebruik ervan om de slaap te verbeteren bij OSA- of chronische pijnpatiënten is tot nu toe off-label en empirisch, met beperkte studies uitgevoerd in gecontroleerde omstandigheden. Interessant en ook empirisch, lijken de doses die worden gebruikt om de impact van slaapopwekking en slaapinstabiliteit te verminderen en ook om de slaapkwaliteit te verbeteren, in het bereik van 25-100 mg te liggen, genomen voor het slapengaan gedurende één tot vier nachten per week.

Een van de meest voorkomende bijwerkingen van trazodon, die misschien het voordeel-effect van trazodon op de slaapkwaliteit kan verklaren, is sedatie. Andere gemelde bijwerkingen zijn gastro-intestinaal (braken, diarree, obstipatie), cardiovasculair (orthostatische hypotensie bij ouderen of mensen met hartproblemen en tachycardie), en minder vaak droge mond, duizeligheid, wazig zien, hoofdpijn of gewichtsverandering.

Primaire hypothese: Trazodon zal bijdragen aan het verminderen van de slaapinstabiliteit die gepaard gaat met slechte slaap bij TMD-patiënten.

Secundaire hypothesen: Trazodon zal bijdragen aan het verbeteren van de subjectieve slaapkwaliteit en het verminderen van pijnscores bij TMD-patiënten.

Methode:

Onderwerpen: 16 patiënten met chronische TMD (hieronder gedefinieerd), in de leeftijd van 18 tot 45 jaar, die een slechte slaapkwaliteit rapporteren, zullen worden gerekruteerd in de tandheelkundige kliniek van de Université de Montréal, op de afdeling stomatologie van CHUM, en op basis van verwijzingen van artsen en tandartsen in de gemeenschap.

Aangezien TMD drie keer vaker voorkomt in de vrouwelijke populatie, en om de variabiliteit in een relatief kleine steekproefomvang te verminderen, zullen alleen vrouwen worden aangeworven.

Steekproefomvang: De steekproefomvang is gebaseerd op een eerder onderzoek met vergelijkbare uitkomsten en opzet bij OSA-patiënten. Na de werving van 10 deelnemers wordt een verkennende poweranalyse uitgevoerd met een conventionele alfa van 0,05 en een powerlevel van 0,80.

Experimenteel ontwerp:

Ontwerp: Er wordt een gekruist, dubbelblind ontwerp met een uitwasperiode van 7 dagen gebruikt. Patiënten worden geregistreerd in blokken van 1 nacht per keer voor een totaal van 3 nachten (nacht 1 voor baseline-gewenning aan slaaplaboratorium), nacht 2 of 3 voor medicatie of placebo toegediend op een willekeurige dubbelblinde manier).

In Experimentele nachten 2 of 3: geneesmiddel trazodon per os 100 mg/placebo (cross-over, dubbelblind ontwerp) na 1 week voor wash-out van behandelingssequentie #1.

Onderwerpen zullen psychosociale en demografische vragenlijsten invullen vóór baseline-gewenningsnacht, inclusief slaapkwaliteit, stress overdag, angst, depressie, kwaliteit van leven, alcohol- of koffiegebruik, bewustzijn van klemmen of malen, aanwezigheid van comorbiditeiten, met behulp van onderzoeksvragenlijsten of numerieke beoordeling schubben.

De slaapregistratie begint om 22.30 uur en patiënten worden om 7.30 uur gewekt.

Medicijntoediening: Trazodon (Desyrel) wordt gegeven in een crossover-volgorde met placebo. De volgorde van toediening van de actieve medicatie (trazodon) en placebo zal bij de helft van de proefpersonen worden omgekeerd. Trazodon en placebo worden door een apotheker in identieke grootte en kleur bereid om de blindheid te behouden. De randomisatie wordt gedaan door de onderzoeksapotheek en de randomisatiesleutel wordt ook gehouden door de onderzoeksapotheek.

Er werd gekozen voor een dosis van 100 mg die voor het slapengaan werd gegeven, omdat het de dosis was die in de eerdere onderzoeken werd gebruikt die verhoogde prikkeldrempels liet zien zonder gemelde bijwerkingen.

Trazodon wordt binnen 30-60 minuten geabsorbeerd, met een maximale plasmaspiegel die wordt bereikt in 2-4 uur en een gemiddelde halfwaardetijd van 12 uur.

Slaapregistratievariabelen:

Elk onderwerp wordt gedurende 3 opeenvolgende nachten bestudeerd:

1. de eerste zal zijn om te screenen op bijbehorende aandoeningen (zoals slaapapneu [> 5/uur slaap], periodieke ledemaatbewegingen [> 10/uur], REM-slaapgedragsstoornis, epileptische activiteit) en op aanpassing aan de slaaplaboratoriumomstandigheden. Alle opnames vinden plaats in een lichte en geluid gedempte ruimte.
2. nachten 2 en 3 zijn de experimentele nachten.

Tijdens deze nachten worden de volgende parameters geregistreerd met behulp van oppervlakte-elektroden: centrale en occipitale EEG-leads (C3A2; 02A1), rechter en linker EOG, kin EMG, EMG van rechter en linker kauwspieren (voor slaapbruxisme) en anterieure tibialis-spieren ( voor periodieke ledemaatbewegingen), en hartslag (ECG) afleiding (voor tachycardie). Luchtstroom, ademhalingsbewegingen en zuurstofverzadiging - CO2 voor hypercapnie zal tijdens de eerste nacht worden gecontroleerd om slaapapneusyndroom uit te sluiten, en tijdens volgende nacht 2 en 3. Psychomotorische vigilantietaak (PVT) zal worden uitgevoerd bij aanvang en twee experimentele nachten de volgende ochtend bij het ontwaken.

De slaapopnames starten om 22.30 uur (22.30 uur) en stoppen wanneer de proefpersoon spontaan wakker wordt of om 07.30 uur. Zelfrapportages van pijn, slaapkwaliteit en bijwerkingen worden verzameld op de ochtend na toediening van medicatie/placebo en 7-10 dagen na de interventie.

Slaapscores, EEG- en ECG-analyse: slaapscores worden off-line uitgevoerd op een computerscherm onder blinde omstandigheden voor alle onderzoeken, slaapstadia worden visueel gescoord volgens een standaardmethode.

Voor stabielere maatregelen tijdens de slaap en om verwarrende invloeden te voorkomen, zullen proefpersonen vrij zijn van: 1) over-to-counter-medicatie gedurende 48 uur vóór het onderzoek; 2) alcohol, koffie, thee, cola, elke sigaret, etc. 12 uur voor het onderzoek. De proefpersonen eten ook een licht diner 3 uur voor het slapengaan en ontspannen minstens 90 minuten in het slaaplaboratorium voordat ze naar bed gaan.

Statistieken en ontwerp voor analyse: de resultaten worden onder blinde omstandigheden geanalyseerd. Slaapparameters (microarousal, K-alpha-complexen, etc.) voor elke nacht (2 en 3) en vragenlijsten (bijv. stress en slaapkwaliteit) zullen worden geanalyseerd met:

1. parametrische tests zoals: a) t-test voor vergelijkingen tussen groepen, ANOVA en herhaalde metingen ANOVA gevolgd door Tukey en contrasten voor post-hoc vergelijkingen indien van toepassing (SAS en Systat statistische software); b) iteratieve algemene kleinste kwadraten (IGLS) voor nachtelijke effecten, of canonieke correlaties voor de eerste 4 niet-REM-episodes;
2. niet-parametrische tests zoals: chikwadraat, Mann-Whitney (voor categoriegegevens en/of wanneer gegevensdistributie niet normaal is);
3. Correlatietests, zoals Pearson of Spearman, indien van toepassing.

De onderzoeker zal de geïnformeerde toestemming van de patiënt verkrijgen door middel van een gedateerde en ondertekende verklaring van geïnformeerde toestemming alvorens enige studiegerelateerde procedure wordt uitgevoerd.

Gegevens worden opgeslagen met behulp van een alfanumerieke code die overeenkomt met de identificatie van de patiënt. De code wordt bewaard in een excel-bestand, beveiligd met een wachtwoord dat alleen bekend is bij de studiecoördinator en de hoofdonderzoeker.

Medische gegevens die relevant zijn voor dit onderzoek zullen vertrouwelijk worden opgeslagen en geanalyseerd. Alle gegevens die worden overgedragen naar de CRF en elk proces dat is afgeleid van de CRF, worden anoniem verwerkt. Dat zal ervoor zorgen dat de identiteit van het individu wordt beschermd.

Alle CRF wordt bewaard in een afgesloten archiefkast in kamer 221-H. Alle gegevens worden 10 jaar bewaard.

Alle publicatie van de resultaten (samenvatting, wetenschappelijke publicatie, congres, symposium, enz.) zal gebeuren als een patiëntengroep.

Trazodon kan potentieel gunstig zijn voor langdurige behandeling in gevallen van chronische OFP die klagen over slechte slaapkwaliteit en, uiteindelijk, chronische ochtendhoofdpijnpatiënten zonder slaapstoornis met ademhalen.

Het middel wordt in het ziekenhuis toegediend onder medisch toezicht en slaapregistratie vindt plaats onder technisch toezicht. Een arts is op afroep beschikbaar voor behandeling van bijwerkingen (duizeligheid, misselijkheid, hypotensie, enz.). Tijdens het onderzoek zijn de onderzoekers op afroep beschikbaar.