Nøyaktighet og effekt av Trazodon (Desyrel) på søvnkvalitet og smertebehandling av TMD-pasienter

Temporomandibulære lidelser (TMD) er en paraplybetegnelse for å beskrive ulike lidelser som påvirker kjeveleddet (TMJ) og/eller musklene ved tygge 1. TMD er en av de vanligste kroniske orofacial smertetilstandene og den nest hyppigst forekommende muskel- og skjelettlidelsen, som påvirker 5–12 % av USA og Canada. Som andre kroniske smertetilstander påvirker TMD i betydelig grad pasientenes livskvalitet (søvnkvalitet, humør, spising, energi osv.). Det er ofte assosiert med psykologiske tilstander som angst, depresjon eller somatisering, som ofte er relatert til sentral sensibilisering og funksjonshemming. Betydningen av den psykologiske aksen for diagnostisering og behandling av TMD sammen med andre orofaciale smertelidelser gjenspeiles i den pågående prosessen med å inkludere psykososiale variabler i den nye orofaciale smerteklassifiseringen.

Den NIH-finansierte Orofacial Pain Prospective Evaluation and Risk Assessment-studien (OPPERA) er sannsynligvis en av de viktigste og mest velfinansierte undersøkelsene som vurderer risikofaktorer for ny debut og kronisitet av TMD. Denne omfattende studien fant at andre komorbiditeter, selvrapportering av kjeveparafunksjon og somatisering var viktige prediktorer for klinisk TMD. Det ble også funnet at forverret subjektiv søvnkvalitet, vurdert ved hjelp av Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), den er tilstede hos TMD-pasienter, også kan forutsi forekomst av TMD.

Søvnkvaliteten kan vurderes subjektivt eller objektivt:

1. Subjektivt har det blitt definert som tretthet når de våkner og gjennom dagen, følelsen av å være uthvilt og restituert når de våkner, og antall oppvåkninger de opplevde om natten. Det vurderes vanligvis ved selvrapportering gjennom spørreskjemaer, for eksempel PSQI eller visuell analog eller kategoriskala. Tallrike studier, se ovenfor, rapporterte dårlig subjektiv søvnkvalitet hos TMD-personer; et funn som også er observert ved ulike kroniske smertetilstander som fibromyalgi eller nevropatisk smerte.
2. Objektivt vurderes søvnkvalitet gjennom polysomnografisk evaluering (PSG), og den er definert som tilstrekkelig varighet (> 7 timer), høy effektivitet (> 85 %) og lav fragmentering (< 25), samt riktig iscenesettelse av søvn. Smith et al viste at søvnforstyrrelser og søvnforstyrrelser er utbredt blant TMD-pasienter som bruker PSG; og Dubrovsky et al. sammenlignet søvnarkitekturen for 126 TMD-tilfeller med 46 matchede kontroller, og fant at hos TMD-pasienter var det en økning i N1-stadiet av søvn, en økning i opphisselse assosiert med respirasjonshendelser, og også i respirasjonsanstrengelsesrelaterte opphisselser (RERA).

Derfor tyder resultatene av disse studiene på at pasienter med TMD presenterer redusert subjektiv og objektiv søvnkvalitet sammenlignet med kontroller.

Ledelsen av TMD innebærer ofte en tverrfaglig tilnærming bestående av:

• Egenomsorgstiltak med eller uten kognitiv atferdsterapi (KBT).
• Fysioterapi.
• Helsepsykologi.
• Bruk av orale apparater
• Kortvarig farmakoterapi.

TMD er ofte ledsaget av ulike medisinske komorbiditeter, inkludert andre smertelidelser, psykologiske tilstander og søvnforstyrrelser, som kompliserer det kliniske bildet og gjør det vanskeligere å håndtere det med vanlige strategier.

Således adresserer den komorbide tilstanden/statusen som angst, depresjon eller dårlig søvn. blir viktig for suksessen til selve TMD-behandlingen. I disse tilfellene virker en terapi som kan målrette mot symptomatologi fra forskjellige tilstander som en fordelaktig tilnærming for den komplekse TMD-pasienten.

Kognitiv atferdsterapi (CBT) og farmakoterapi er to studerte alternativer for disse tilfellene. Mens CBT-suksess er basert på en langsiktig terapi, kan farmakologi være fordelaktig for en kortsiktig rask tilnærming.

Hos TMD-personer har klonazepam, cyklobenzaprin, benzodiazepiner og trisykliske antidepressiva blitt studert med blandede resultater i forbedring av søvnkvalitet og smerte. Bevis tyder på at antidepressiva trazodon, en medisin som ofte foreskrives off-label for å håndtere søvnløshet, kan bidra til å dempe virkningen av søvnopphisselse ved å øke tersklene hos pasienter med obstruktiv søvnapné (OSA). Siden a) TMD-pasienter har blitt rapportert å ha økte RERA sammenlignet med kontroller, b) OSA er en risikofaktor for TMD-utbrudd, c) OSA er tilstede hos omtrent 1 av 3 pasienter med TMD, og ​​d) visse antidepressiva har vist smerte reduksjonsegenskaper, e) TMD er ofte assosiert med psykologiske tilstander som ofte forstyrrer søvn og kronisk smerte, synes Trazodon å være en antatt kandidat for å forbedre søvnkvalitet og smerte hos pasienter med TMD.

Hos normale forsøkspersoner øker Trazodon total søvntid og ikke-REM-søvnvarighet uten store bivirkninger. Til tross for at det er et antidepressivt middel, er denne medisinen ofte foreskrevet for å behandle kronisk og akutt søvnløshet, angstlidelser, og den har også blitt brukt til å behandle kroniske smertetilstander som fibromyalgi.

Bruken for å forbedre søvn hos pasienter med OSA eller kroniske smerte er off label og empirisk så langt, med begrensede studier utført under kontrollerte forhold. Interessant, og også empirisk, ser det ut til at dosene som brukes for å redusere til virkningen av søvnopphisselse og søvnustabilitet, og også for å forbedre søvnkvaliteten, er i området 25-100 mg, tatt ved sengetid i en til 4 netter per uke.

En av de vanligste bivirkningene av trazodon, som kanskje kan forklare fordel-effekten av trazodon på søvnkvaliteten, er sedasjon. Andre rapporterte bivirkninger er gastrointestinale (oppkast, diaré, forstoppelse), kardiovaskulær (ortostatisk hypotensjon hos eldre eller personer med hjerteproblemer og takykardi), og mindre vanlig munntørrhet, svimmelhet, tåkesyn, hodepine eller vektendring.

Primær hypotese: Trazodon vil bidra til å redusere søvnustabiliteten knyttet til dårlig søvn hos TMD-personer.

Sekundære hypoteser: Trazodon vil bidra til å forbedre subjektiv søvnkvalitet og redusere smertevurderinger hos TMD-personer.

Metode:

Forsøkspersoner: 16 pasienter med kronisk TMD (definert nedenfor), i alderen 18 til 45 år, og som rapporterer dårlig søvnkvalitet, vil bli rekruttert ved Université de Montréal tannklinikk, ved CHUM stomatologisk avdeling, og basert på henvisninger fra leger og tannleger i samfunnet.

Siden TMD er tre ganger mer utbredt i den kvinnelige befolkningen, og for å redusere variasjonen i en relativt liten utvalgsstørrelse, vil kun kvinner rekrutteres.

Prøvestørrelse: Utvalgsstørrelsen er basert på en tidligere studie med lignende utfall og design hos OSA-pasienter. Etter rekruttering av 10 deltakere vil det bli utført en utforskende kraftanalyse med en konvensjonell alfa på 0,05 og et effektnivå på 0,80.

Eksperimentelt design:

Design: En crossover, dobbel persienndesign med en 7-dagers utvaskingsperiode vil bli brukt. Pasienter vil bli registrert i blokker på 1 natt om gangen i totalt 3 netter (natt 1 for baseline-tilvenning til søvnlaboratorium), natt 2 eller 3 for medisinering eller placebo administrert på en tilfeldig dobbeltblind måte.

I eksperimentelle netter 2 eller 3: medikament trazodon per os 100 mg/placebo (cross-over, dobbeltblind design) etter 1 uke for utvasking fra behandlingssekvens #1.

Forsøkspersonene vil fylle ut psykososiale og demografiske spørreskjemaer før baseline-tilvenningsnatten, inkludert søvnkvalitet, stress på dagtid, angst, depresjon, livskvalitet, alkohol- eller kaffebruk, bevissthet om kniping eller kverning, tilstedeværelse av komorbiditeter, bruk av forskningsspørreskjemaer eller numerisk vurdering vekter.

Søvnregistreringen starter kl. 22.30 og pasientene vil bli vekket kl. 7.30.

Legemiddeladministrasjon: Trazodon (Desyrel) vil bli gitt i en crossover-rekkefølge med placebo. Rekkefølgen for administrering av det aktive medikamentet (trazodon) og placebo vil være reversert for halvparten av forsøkspersonene. Trazodon og placebo vil bli tilberedt av en farmasøyt i identisk størrelse og farge for å opprettholde blindtilstanden. Randomisering vil gjøres av forskningsapoteket, og randomiseringsnøkkelen vil også bli holdt i forskningsapoteket.

En dose på 100 mg gitt ved sengetid ble valgt siden det var dosen som ble brukt i de tidligere studiene som viste økte terskler arousals uten rapporterte bivirkninger.

Trazodon absorberes innen 30-60 minutter, med maksimalt plasmanivå nådd etter 2-4 timer og en gjennomsnittlig halveringstid på 12 timer.

Variabler for søvnregistrering:

Hvert emne vil bli studert i 3 netter på rad:

1. den første vil være å screene for assosierte tilstander (som søvnapné [>5/time søvn], periodisk bevegelse av lemmer [>10/time], REM søvnadferdsforstyrrelse, epileptisk aktivitet) og for tilpasning til søvnlaboratorieforholdene. All opptak vil foregå i et lys- og lyddempet rom.
2. natt 2 og 3 blir forsøkskveldene.

I løpet av disse nettene vil følgende parametere bli registrert ved bruk av overflateelektroder: sentrale og oksipitale EEG-ledninger (C3A2; 02A1), høyre og venstre EOG, hake-EMG, EMG fra høyre og venstre masseteric (for søvnbruxisme), og anterior tibialis-muskler ( for periodisk bevegelse av lemmer), og utledning av hjertefrekvens (EKG) (for takykardi). Luftstrøm, åndedrettsbevegelser og oksygenmetning - CO2 for hyperkapni vil bli overvåket i løpet av den første natten for å utelukke søvnapnésyndrom, og i løpet av påfølgende natt 2 og 3. Psykomotorisk årvåkenhetsoppgave (PVT) vil bli utført ved baseline og to eksperimentelle netter den neste morgen ved oppvåkning.

Søvnopptakene starter klokken 22:30 (22:30) og stopper når personen spontant våkner eller klokken 07:30. Egenrapporter om smerte, søvnkvalitet og bivirkninger vil bli samlet inn morgenen etter administrering av medisin/placebo og 7-10 dager etter intervensjon.

Søvn-skåring, EEG og EKG-analyse: Søvn-scoring vil bli utført off-line på en dataskjerm under blinde forhold for alle studier, søvnstadier vil bli skåret visuelt i henhold til en standardmetode.

For mer stabile tiltak under søvn og for å unngå forstyrrende påvirkninger, vil forsøkspersonene være fri for: 1) over-to-counter-medisiner i 48 timer før studien; 2) alkohol, kaffe, te, cola, enhver sigarett osv. 12 timer før studien. Forsøkspersonene vil også spise en lett middag 3 timer før søvn og vil slappe av i søvnlaboratoriet i minst 90 minutter før de legger seg.

Statistikk og design for analyse: Resultatene vil bli analysert under blinde forhold. Søvnparametre (mikroarousal, K-alfa-komplekser, etc.) for hver natt (2 og 3) og spørreskjemaer (f.eks. stress og søvnkvalitet) vil bli analysert med:

1. parametriske tester som: a) t-test for sammenligninger mellom grupper, ANOVA og gjentatte mål ANOVA etterfulgt av Tukey og kontraster for post-hoc sammenligninger når det er aktuelt (SAS og Systat statistiske programvarer); b) iterative generelle minste kvadrater (IGLS) for effekter over natten, eller kanoniske korrelasjoner for første 4 ikke-REM-episoder;
2. ikke-parametriske tester som: chi-square, Mann-Whitney (for kategoridata og/eller når datadistribusjonen ikke er normal);
3. Korrelasjonstester, som Pearson eller Spearman, der det er hensiktsmessig.

Utforskeren vil innhente det informerte samtykket fra pasienten ved hjelp av en datert og signert erklæring om informert samtykke før en studierelatert prosedyre utføres.

Data vil bli lagret ved hjelp av en alfanumerisk kode som tilsvarer pasientens identifikasjon. Koden vil bli oppbevart ved hjelp av en excel-fil, beskyttet av et passord som kun er kjent av studiekoordinatoren og hovedetterforskeren.

Medisinske data som er relevante for denne studien vil bli lagret og analysert mens konfidensialitet opprettholdes. Alle data som overføres til CRF og enhver prosess avledet fra CRF vil bli behandlet anonymt. Det vil sikre at identiteten til den enkelte vil bli beskyttet.

All CRF vil bli oppbevart i et låst arkivskap, plassert i rom 221-H. Alle data vil bli lagret i 10 år.

All publisering av resultater (abstrakt, vitenskapelig publisering, kongress, symposium, etc) vil skje som en pasientgruppe.

Trazodon kan være potensielt gunstig for langtidsbehandling i tilfeller av kronisk OFP som klager over dårlig søvnkvalitet og til slutt pasienter med kronisk morgenhodepine uten søvnforstyrrelser i pusten.

Legemidlet administreres på sykehuset under medisinsk tilsyn og søvnregistrering utføres under teknisk tilsyn. En lege er tilgjengelig på vakt for behandling av bivirkninger (svimmelhet, kvalme, hypotensjon, etc.). Etterforskere vil være tilgjengelig på vakt under studien.