Genauigkeit und Wirksamkeit von Trazodon (Desyrel) auf die Schlafqualität und das Schmerzmanagement von CMD-Patienten

Temporomandibuläre Erkrankungen (TMD) ist ein Überbegriff zur Beschreibung verschiedener Erkrankungen, die das Kiefergelenk (TMJ) und/oder die Kaumuskulatur 1 betreffen 5-12 % der USA und Kanadas. Wie andere chronische Schmerzzustände wirkt sich TMD erheblich auf die Lebensqualität der Patienten aus (Schlafqualität, Stimmung, Ernährung, Energie usw.). Es ist häufig mit psychischen Zuständen wie Angst, Depression oder Somatisierung verbunden, die häufig mit zentraler Sensibilisierung und Behinderung einhergehen. Die Bedeutung der psychologischen Achse für die Diagnose und Behandlung von TMD zusammen mit anderen orofazialen Schmerzerkrankungen spiegelt sich im laufenden Prozess wider, psychosoziale Variablen in die neue orofaziale Schmerzklassifikation aufzunehmen.

Die vom NIH finanzierte Orofacial Pain Prospective Evaluation and Risk Assessment (OPPERA)-Studie ist wahrscheinlich eine der wichtigsten und am besten finanzierten Untersuchungen zur Bewertung von Risikofaktoren für das erneute Auftreten und die Chronifizierung von CMD. Diese umfassende Studie ergab, dass andere Komorbiditäten, Selbstberichte über Kieferparafunktionen und Somatisierung wichtige Prädiktoren für klinische CMD waren. Es wurde auch festgestellt, dass eine Verschlechterung der subjektiven Schlafqualität, bewertet anhand des Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), die bei CMD-Patienten vorhanden ist, ebenfalls das Auftreten von CMD vorhersagen kann.

Die Schlafqualität kann subjektiv oder objektiv beurteilt werden:

1. Subjektiv wurde es definiert als Müdigkeit beim Aufwachen und im Laufe des Tages, das Gefühl, beim Aufwachen ausgeruht und erholt zu sein, und die Anzahl der Erwachungen, die sie in der Nacht erlebten. Es wird in der Regel durch Selbstauskunft anhand von Fragebögen wie dem PSQI oder visuellen Analog- oder Kategorienskalen bewertet. Zahlreiche Studien, siehe oben, berichteten von schlechter subjektiver Schlafqualität bei CMD-Patienten; ein Befund, der auch bei verschiedenen chronischen Schmerzzuständen wie Fibromyalgie oder neuropathischen Schmerzen beobachtet wurde.
2. Objektiv wird die Schlafqualität durch polysomnographische Auswertung (PSG) beurteilt und definiert als ausreichende Dauer (> 7 Stunden), hohe Effizienz (> 85 %) und geringe Fragmentierung (< 25) sowie die richtige Schlafstadieneinteilung. Smith et al. zeigten, dass Schlafstörungen und Schlafstörungen bei CMD-Patienten, die PSG verwenden, weit verbreitet sind; und Dubrovsky et al. verglichen die Schlafarchitektur von 126 CMD-Fällen mit 46 übereinstimmenden Kontrollen und stellten fest, dass es bei CMD-Patienten eine Zunahme des N1-Schlafstadiums, eine Zunahme von Arousals im Zusammenhang mit Atemereignissen und auch von Arousals im Zusammenhang mit der Atemanstrengung (RERAs) gab.

Daher deuten die Ergebnisse dieser Studien darauf hin, dass Patienten mit CMD im Vergleich zu Kontrollen eine verminderte subjektive und objektive Schlafqualität aufweisen.

Das Management von TMD beinhaltet häufig einen multidisziplinären Ansatz, bestehend aus:

• Selbsthilfemaßnahmen mit oder ohne kognitive Verhaltenstherapie (CBT).
• Physiotherapie.
• Gesundheitspsychologie.
• Verwendung von oralen Geräten
• Kurzfristige Pharmakotherapie.

CMD wird oft von verschiedenen medizinischen Komorbiditäten begleitet, darunter andere Schmerzerkrankungen, psychische Erkrankungen und Schlafstörungen, die das klinische Bild komplizieren und es erschweren, es mit üblichen Strategien zu behandeln.

So wird der komorbide Zustand/Status wie Angst, Depression oder schlechter Schlaf angegangen. für den Erfolg der CMD-Behandlung selbst wichtig wird. In diesen Fällen scheint eine Therapie, die auf die Symptome verschiedener Erkrankungen abzielt, ein vorteilhafter Ansatz für den komplexen CMD-Patienten zu sein.

Kognitive Verhaltenstherapie (CBT) und Pharmakotherapie sind zwei untersuchte Optionen für diese Fälle. Während der CBT-Erfolg auf einer Langzeittherapie basiert, kann die Pharmakologie für einen kurzfristigen schnellen Ansatz von Vorteil sein.

Bei TMD-Patienten wurden Clonazepam, Cyclobenzaprin, Benzodiazepine und trizyklische Antidepressiva mit gemischten Ergebnissen bei der Verbesserung der Schlafqualität und der Schmerzen untersucht. Es gibt Hinweise darauf, dass das Antidepressivum Trazodon, ein Medikament, das häufig off-label zur Behandlung von Schlaflosigkeit verschrieben wird, dazu beitragen kann, die Auswirkungen der Schlaferregung durch Anheben seiner Schwellenwerte bei Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe (OSA) abzuschwächen. Als a) CMD-Patienten wurde berichtet, dass sie im Vergleich zu Kontrollen erhöhte RERAs aufweisen, b) OSA ein Risikofaktor für das Auftreten von CMD ist, c) OSA bei etwa 1 von 3 Patienten mit CMD vorhanden ist und d) bestimmte Antidepressiva Schmerzen gezeigt haben Reduktionseigenschaften e) CMD ist häufig mit psychischen Zuständen verbunden, die oft den Schlaf stören und Schmerzen chronifizieren, Trazodon scheint ein mutmaßlicher Kandidat zu sein, um die Schlafqualität und Schmerzen bei Patienten mit CMD zu verbessern.

Bei normalen Probanden erhöht Trazodon die Gesamtschlafzeit und die Nicht-REM-Schlafdauer ohne größere Nebenwirkungen. Obwohl es sich um ein Antidepressivum handelt, wird dieses Medikament häufig zur Behandlung von chronischer und akuter Schlaflosigkeit und Angststörungen verschrieben, und es wurde auch zur Behandlung von chronischen Schmerzzuständen wie Fibromyalgie eingesetzt.

Seine Verwendung zur Verbesserung des Schlafs bei OSA- oder chronischen Schmerzpatienten ist bisher off-label und empirisch, mit begrenzten Studien, die unter kontrollierten Bedingungen durchgeführt wurden. Interessanterweise und auch empirisch scheinen die Dosen, die verwendet werden, um die Auswirkungen von Schlaferregung und Schlafinstabilität zu reduzieren und auch die Schlafqualität zu verbessern, im Bereich von 25-100 mg zu liegen, eingenommen vor dem Schlafengehen für eine bis vier Nächte pro Woche.

Eine der häufigsten Nebenwirkungen von Trazodon, die vielleicht den Vorteilseffekt von Trazodon auf die Schlafqualität erklären kann, ist die Sedierung. Andere berichtete Nebenwirkungen sind gastrointestinale (Erbrechen, Durchfall, Verstopfung), kardiovaskuläre (orthostatische Hypotonie bei älteren Menschen oder Menschen mit Herzproblemen und Tachykardie) und seltener Mundtrockenheit, Schwindel, verschwommenes Sehen, Kopfschmerzen oder Gewichtsveränderung.

Primäre Hypothese: Trazodon wird dazu beitragen, die Schlafinstabilität zu reduzieren, die mit schlechtem Schlaf bei CMD-Patienten verbunden ist.

Sekundäre Hypothesen: Trazodon wird dazu beitragen, die subjektive Schlafqualität zu verbessern und die Schmerzbewertungen bei TMD-Patienten zu verringern.

Methode:

Probanden: 16 Patienten mit chronischer CMD (unten definiert) im Alter von 18 bis 45 Jahren, die über eine schlechte Schlafqualität berichten, werden an der Zahnklinik der Université de Montréal in der Stomatologieabteilung des CHUM und auf der Grundlage von Überweisungen von Ärzten und Zahnärzten rekrutiert Gemeinschaft.

Da TMD in der weiblichen Bevölkerung dreimal häufiger vorkommt und um die Variabilität in einer relativ kleinen Stichprobengröße zu verringern, werden nur Frauen rekrutiert.

Stichprobengröße: Die Stichprobengröße basiert auf einer früheren Studie mit ähnlichen Ergebnissen und ähnlichem Design bei OSA-Patienten. Nach der Rekrutierung von 10 Teilnehmern wird eine explorative Poweranalyse mit einem konventionellen Alpha von 0,05 und einem Powerlevel von 0,80 durchgeführt.

Experimentelles Design:

Design: Es wird ein doppelblindes Crossover-Design mit einer 7-tägigen Auswaschphase verwendet. Die Patienten werden in Blöcken von jeweils 1 Nacht für insgesamt 3 Nächte aufgezeichnet (Nacht 1 für die Grundgewöhnung an das Schlaflabor, Nacht 2 oder 3 für Medikamente oder Placebo, die in zufälliger doppelblinder Weise verabreicht werden).

In den experimentellen Nächten 2 oder 3: Arzneimittel Trazodon per os 100 mg/Placebo (cross over, doppelblindes Design) nach 1 Woche zum Auswaschen aus der Behandlungssequenz Nr. 1.

Die Probanden füllen psychosoziale und demografische Fragebögen vor der Basisgewöhnungsnacht aus, einschließlich Schlafqualität, Tagesstress, Angst, Depression, Lebensqualität, Alkohol- oder Kaffeekonsum, Bewusstsein für Pressen oder Knirschen, Vorhandensein von Komorbiditäten, mithilfe von Forschungsfragebögen oder numerischer Bewertung Waage.

Die Schlafaufzeichnung beginnt um 22:30 Uhr und die Patienten werden um 7:30 Uhr geweckt.

Arzneimittelverabreichung: Trazodon (Desyrel) wird in einer Crossover-Reihenfolge mit Placebo verabreicht. Die Reihenfolge der Verabreichung des Wirkstoffs (Trazodon) und des Placebos wird bei der Hälfte der Probanden umgekehrt. Trazodon und Placebo werden von einem Apotheker in identischer Größe und Farbe hergestellt, um die Blindbedingungen aufrechtzuerhalten. Die Randomisierung wird von der Forschungsapotheke durchgeführt, und der Randomisierungsschlüssel wird auch von der Forschungsapotheke aufbewahrt.

Eine Dosis von 100 mg, die vor dem Schlafengehen gegeben wurde, wurde gewählt, da es die Dosis war, die in früheren Studien verwendet wurde, die erhöhte Erregungsschwellen ohne berichtete Nebenwirkungen zeigte.

Trazodon wird innerhalb von 30-60 Minuten resorbiert, wobei ein maximaler Plasmaspiegel in 2-4 Stunden und eine mittlere Halbwertszeit von 12 Stunden erreicht werden.

Schlafaufzeichnungsvariablen:

Jedes Fach wird an 3 aufeinanderfolgenden Nächten studiert:

1. Das erste wird das Screening auf assoziierte Zustände (wie Schlafapnoe [>5/h Schlaf], periodische Gliedmaßenbewegungen [>10/h], REM-Schlaf-Verhaltensstörung, epileptische Aktivität) und die Anpassung an die Schlaflaborbedingungen sein. Alle Aufnahmen finden in einem licht- und schallgedämpften Raum statt.
2. Nächte 2 und 3 sind die experimentellen Nächte.

Während dieser Nächte werden die folgenden Parameter mit Oberflächenelektroden aufgezeichnet: zentrale und okzipitale EEG-Ableitungen (C3A2; 02A1), rechtes und linkes EOG, Kinn-EMG, EMG von rechtem und linkem Kaumuskel (bei Schlafbruxismus) und vordere Tibialis-Muskeln ( für periodische Gliedmaßenbewegungen) und Ableitung der Herzfrequenz (EKG) (für Tachykardie). Luftstrom, Atembewegungen und Sauerstoffsättigung - CO2 für Hyperkapnie wird in der ersten Nacht überwacht, um ein Schlafapnoe-Syndrom auszuschließen, und in der folgenden Nacht 2 und 3. Psychomotorische Wachsamkeitsaufgabe (PVT) wird zu Studienbeginn und in zwei experimentellen Nächten in der nächsten durchgeführt morgens beim Erwachen.

Die Schlafaufzeichnungen beginnen um 22:30 Uhr (22:30 Uhr) und enden, wenn die Testperson spontan aufwacht oder um 07:30 Uhr. Selbstberichte zu Schmerzen, Schlafqualität und Nebenwirkungen werden am Morgen nach der Verabreichung von Medikamenten/Placebo und 7-10 Tage nach der Intervention erhoben.

Schlafbewertung, EEG- und EKG-Analyse: Die Schlafbewertung wird für alle Studien offline auf einem Computerbildschirm unter Blindbedingungen durchgeführt, die Schlafstadien werden visuell gemäß einer Standardmethode bewertet.

Für stabilere Messungen während des Schlafs und um verwirrende Einflüsse zu vermeiden, werden die Probanden frei von: 1) rezeptfreien Medikamenten für 48 Stunden vor der Studie; 2) Alkohol, Kaffee, Tee, Cola, jede Zigarette usw. 12 Stunden vor der Studie. Die Probanden essen außerdem 3 Stunden vor dem Schlafengehen ein leichtes Abendessen und entspannen sich mindestens 90 Minuten lang im Schlaflabor, bevor sie zu Bett gehen.

Statistik und Analysedesign: Die Ergebnisse werden unter Blindbedingungen analysiert. Schlafparameter (Mikroerregung, K-Alpha-Komplexe usw.) für jede Nacht (2 und 3) und Fragebögen (z. B. Stress und Schlafqualität) werden analysiert mit:

1. parametrische Tests wie: a) t-Test für Vergleiche zwischen Gruppen, ANOVA und ANOVA mit wiederholten Messungen, gefolgt von Tukey und Kontrasten für Post-hoc-Vergleiche, sofern angemessen (Statistiksoftware SAS und Systat); b) Iterative General Least Squares (IGLS) für nächtliche Effekte oder kanonische Korrelationen für die ersten 4 Nicht-REM-Episoden;
2. nichtparametrische Tests wie: Chi-Quadrat, Mann-Whitney (für Kategoriedaten und/oder wenn die Datenverteilung nicht normal ist);
3. Korrelationstests, wie Pearson oder Spearman, wo angemessen.

Der Prüfarzt holt die Einverständniserklärung des Patienten mittels einer datierten und unterzeichneten Einverständniserklärung ein, bevor ein studienbezogenes Verfahren durchgeführt wird.

Die Daten werden unter Verwendung eines alphanumerischen Codes gespeichert, der der Identifikation des Patienten entspricht. Der Code wird in einer Excel-Datei gespeichert, die durch ein Passwort geschützt ist, das nur dem Studienkoordinator und dem Hauptforscher bekannt ist.

Für diese Studie relevante medizinische Daten werden unter Wahrung der Vertraulichkeit gespeichert und analysiert. Alle an das CRF übermittelten Daten und alle vom CRF abgeleiteten Prozesse werden anonym behandelt. Dadurch wird sichergestellt, dass die Identität des Einzelnen geschützt wird.

Alle CRF werden in einem verschlossenen Aktenschrank in Raum 221-H aufbewahrt. Alle Daten werden 10 Jahre lang aufbewahrt.

Alle Veröffentlichungen der Ergebnisse (Abstract, wissenschaftliche Veröffentlichung, Kongress, Symposium usw.) werden als Patientengruppe durchgeführt.

Trazodon kann möglicherweise für die Langzeitbehandlung bei Patienten mit chronischem OFP, die über schlechte Schlafqualität klagen, und schließlich bei Patienten mit chronischen morgendlichen Kopfschmerzen ohne schlafbezogene Atmungsstörungen von Vorteil sein.

Das Medikament wird im Krankenhaus unter ärztlicher Aufsicht verabreicht und die Schlafaufzeichnung wird unter technischer Aufsicht durchgeführt. Ein Arzt ist auf Abruf für die Behandlung von Nebenwirkungen (Schwindel, Übelkeit, Hypotonie usw.) verfügbar. Die Ermittler stehen während der Studie auf Abruf zur Verfügung.