Bezpečnost a účinnost genové terapie p53 v kombinaci s inhibitory imunitního kontrolního bodu u solidních nádorů.

Kritéria pro zařazení

1. Podepsaný informovaný souhlas.
2. Muž nebo žena starší nebo rovnající se 18 letům (ženy ve fertilním věku musí být netěhotné s negativním těhotenským testem a musí být nekojící). Muži a ženy musí po dobu trvání studie používat antikoncepci.
3. Primární diagnóza musí být histologicky potvrzena.
4. Progrese nebo recidiva solidních nádorů nebo lymfomů vhodných pro anti-PD-1/anti-PD-L1 terapii.
5. Pokud je to možné, všechny cílové léze používané pro stanovení odpovědi RECIST by měly být vhodné pro ultrazvukovou, CT nebo endoskopickou řízenou intratumorální injekci. Pokud všechny cílové léze nelze léčit pomocí Ad-p53, ale pacient je jinak vhodný pro studii, mělo by to být přezkoumáno se sponzorem.
6. Pacienti zařazení do studie musí mít onemocnění, u kterého lze hodnotit odpověď pomocí kritérií RECIST 1.1 s minimální měřitelnou velikostí léze na nejdelší ose větší nebo rovnou 1,0 cm (CT/MRI) nebo větší nebo rovnou 2,0 cm (ne -helikální CT), nebo nodální nejkratší průměr větší nebo rovný 1,5 cm podle CT/MRI.
7. Žádné mozkové metastázy nebo léčené a stabilní mozkové metastázy
8. Stav výkonu ECOG 0-1
9. Očekávaná délka života větší nebo rovna 6 měsícům.

10. Přiměřená funkce kostní dřeně a jater, o čemž svědčí následující:

    1. ANC větší nebo rovné 1500 buňkám/mm3
    2. AST/SGOT a/nebo ALT/SGPT menší nebo rovno 3,0 x ULN
    3. Alkalická fosfatáza menší nebo rovna 5 x ULN
    4. Počet krevních destiček vyšší nebo roven 100 000 buňkám/mm3
    5. Hemoglobin ≥9,0 g/dl
    6. Kreatinin nižší než 2,0 mg/dl nebo clearance kreatininu vyšší nebo rovna 50 ml/min
    7. Celkový bilirubin nižší než 1,5 x ULN
    8. Sérový albumin vyšší nebo rovný 3,0 g/dl
11. Příznivý profil nádorového biomarkeru p53, jak je definován sekvencí genu divokého typu p53, nebo méně než 20 procent p53 pozitivních nádorových buněk podle imunohistochemie (IHC), nebo mutace genu p53, které nebudou inhibovat normální funkci p53, jako jsou genové delece, zkrácení nebo rámce- posunové mutace, které vedou k nefunkční tetramerizaci p53. Profily mutantního genu p53 by měly být přezkoumány se sponzorem, aby se potvrdila způsobilost.
12. Normální hladina troponinu v krvi.
13. Echo s normálními ejekčními zlomky.
14. QTcb menší nebo rovno 470 ms
15. Normální saturace plic kyslíkem pulzním oxymetrem.
16. Stav koagulace by měl být vhodný pro intratumorální injekce. Protrombinový čas (PT) menší nebo roven 1,5 x ULN (nebo INR menší nebo roven 1,3)*, Parciální tromboplastinový čas (PTT) menší nebo roven 1,5 x ULN* *Prodloužení INR, PT a PTT při výsledek je z terapeutické antikoagulační léčby jsou povoleny pro pacienty, jejichž injekční léze jsou kožní a/nebo subkutánní tak, že v případě nadměrného krvácení může být aplikován přímý tlak.

Kritéria vyloučení

1. Anamnéza alergických reakcí na jakoukoli složku léčby (Ad-p53 nebo inhibitory imunitního kontrolního bodu).
2. Aktivní závislost na alkoholu
3. Neuropatie nižší nebo rovna 2. stupni CTCAE.
4. S výjimkou pokračující léčby anti-PD-1 nebo anti-PD-L1, která je povolena (viz zařazovací kritérium č. 4 výše), by neměla existovat žádná jiná léčba založená na protilátkách, cílená terapie s malými molekulami, hormonální terapie, chemoterapie, ozařování biologickou nebo výzkumnou terapii do 14 dnů od prvního podání studijní léčby (C1D1). Subjekty s předchozími cytotoxickými nebo hodnocenými produkty méně než 2 týdny před zkušební léčbou mohou být způsobilé po diskusi mezi zkoušejícím a sponzorem, pokud toxicita z předchozí léčby byla vyřešena na stupeň 1 (NCI CTCAE). Pokud pacient s HNSCC dostává kombinaci pembrolizumab s chemoterapií, první studijní léčba Ad-p53 by měla být podána 2 týdny po dokončení závěrečné chemoterapie a 5 dní před další plánovanou dávkou anti-PD-1/anti-PD-L1 . Intratumorální injekce Ad-p53 by neměly být podávány během 24 hodin po infuzích inhibitoru imunitního kontrolního bodu.
5. Předchozí další malignita během 2 let s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže, karcinomu in situ prsu, dutiny ústní, děložního čípku nebo jiné rakoviny, pokud to neschválí sponzor.
6. Předchozí autologní nebo alogenní transplantace orgánu nebo tkáně.

7. Závažná aktivní komorbidita, včetně některé z následujících:

   1. Aktivní klinicky závažná infekce (stupeň 2 nebo vyšší, CTCAE) nebo vyžadující intravenózní antibiotika v době studijní léčby.
   2. Trombotická nebo embolická příhoda za posledních 6 měsíců, pokud není schválena sponzorem.
   3. Krvácení nebo důkaz nebo anamnéza klinicky významné krvácivé diatézy nebo koagulopatie během posledních 3 měsíců
   4. Nekontrolovaná hypertenze navzdory léčbě antihypertenzními léky (systolický krevní tlak nižší než 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak nižší než 100 mmHg)
   5. Nesmí mít aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění nebo být imunosuprimovaný
   6. Známá akutní nebo chronická infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C se známkami imunosuprese
   7. Známá významná imunodeficience způsobená základním onemocněním (např. HIV/AIDS) a/nebo imunosupresivní léky včetně vysokých dávek kortikosteroidů; Pacienti s HIV mohou být schváleni sponzorem, pokud jsou léčeni vhodnými virovými titry.
   8. Těžké krvácení, hemoptýza, gastrointestinální krvácení, krvácení do CNS, klinicky významné krvácení nebo vaginální krvácení během posledních 6 měsíců
   9. Aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy nejsou povoleny
   10. Subjekty nesmí mít známky autoimunitní pneumonitidy nebo zánětlivého onemocnění plic na CT skenu a rentgenu hrudníku. Pneumonitida sekundární k radiačním jizvám je povolena v nepřítomnosti dušnosti.
8. QTCb méně než 470 ms
9. Systémová léčba kortikosteroidy po dobu delší než 6 měsíců v dávkách nad 10 mg prednisolonu nebo ekvivalentu před vstupem do studie
10. Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické nebo jiné podmínky, které by podle názoru zkoušejícího neumožňovaly sledování studie nebo jinou shodu s protokolem studie.
11. Subjekty nemusí mít cílové nádory pro injekci Ad-p53 v blízkosti vitálních struktur, jako jsou krční tepny.