Segurança e Eficácia da Terapia Gênica p53 Combinada com Inibidores de Checkpoint Imunológico em Tumores Sólidos.

Critério de inclusão

1. Consentimento informado assinado.
2. Homem ou mulher com idade igual ou superior a 18 anos (mulheres com potencial para engravidar devem estar não grávidas com teste de gravidez negativo e não lactantes). Homens e mulheres devem usar métodos contraceptivos durante o estudo.
3. O diagnóstico primário deve ser confirmado histologicamente.
4. Progressão ou recorrência de tumores sólidos ou linfoma adequado para terapia anti-PD-1/anti-PD-L1.
5. Na medida do possível, todas as lesões-alvo utilizadas para a determinação da resposta RECIST devem ser adequadas para ultra-som, TC ou injeção intratumoral guiada por endoscopia. Se todas as lesões-alvo não puderem ser tratadas com Ad-p53, mas o paciente for adequado para o estudo, isso deve ser revisto com o Patrocinador.
6. Os pacientes incluídos no estudo devem ter uma doença que seja avaliável para resposta usando os critérios RECIST 1.1 com um tamanho mínimo de lesão mensurável do maior eixo maior ou igual a 1,0 cm (TC/RM) ou maior ou igual a 2,0 cm (não -TC helicoidal), ou menor diâmetro nodal maior ou igual a 1,5 cm por CT/MRI.
7. Sem metástases cerebrais ou metástases cerebrais tratadas e estáveis
8. Status de Desempenho ECOG 0-1
9. Expectativa de vida maior ou igual a 6 meses.

10. Medula óssea e função hepática adequadas, conforme evidenciado pelo seguinte:

    1. ANC maior ou igual a 1500 células/mm3
    2. AST/SGOT e/ou ALT/SGPT menor ou igual a 3,0 x LSN
    3. Fosfatase alcalina menor ou igual a 5 x LSN
    4. Contagem de plaquetas maior ou igual a 100.000 células/mm3
    5. Hemoglobina ≥9,0 g/dL
    6. Creatinina menor que 2,0 mg/dL ou depuração de creatinina maior ou igual a 50 mL/min
    7. Bilirrubina total inferior a 1,5 x LSN
    8. Albumina sérica maior ou igual a 3,0 g/dL
11. Perfil de biomarcador tumoral p53 favorável, conforme definido pela sequência do gene p53 de tipo selvagem, ou menos de 20 por cento de células tumorais p53 positivas por imuno-histoquímica (IHC) ou mutações do gene p53 que não inibem a função normal do p53, como deleções de genes, truncamentos ou frame- mutações shift que resultam em tetramerização p53 não funcional. Os perfis do gene mutante p53 devem ser revisados ​​com o Patrocinador para confirmar a elegibilidade.
12. Níveis sanguíneos normais de troponina.
13. Eco com frações de ejeção normais.
14. QTcb menor ou igual a 470 ms
15. Saturação pulmonar de oxigênio normal por oxímetro de pulso.
16. O estado de coagulação deve ser adequado para injeções intratumorais. Tempo de protrombina (PT) menor ou igual a 1,5 x LSN (ou INR menor ou igual a 1,3)*, Tempo de tromboplastina parcial (PTT) menor ou igual a 1,5 x LSN* *Prolongamento em INR, PT e PTT quando o resultado é de tratamento terapêutico anticoagulante são permitidos para pacientes cujas lesões injetáveis ​​são cutâneas e/ou subcutâneas, de modo que possa ser aplicada pressão direta em caso de sangramento excessivo.

Critério de exclusão

1. Histórico de reações alérgicas a qualquer componente dos tratamentos (Ad-p53 ou inibidores do checkpoint imunológico).
2. Dependência ativa de álcool
3. Neuropatia menor ou igual a grau 2 CTCAE.
4. Exceto para o tratamento contínuo com anti-PD-1 ou anti-PD-L1 que é permitido (consulte o Critério de inclusão nº 4 acima), não deve haver nenhuma outra terapia baseada em anticorpos, terapia direcionada de pequenas moléculas, terapia hormonal, quimioterapia, radiação , terapia biológica ou experimental dentro de 14 dias após a primeira administração do Tratamento do Estudo (C1D1). Indivíduos com produtos citotóxicos ou experimentais anteriores menos de 2 semanas antes do tratamento experimental podem ser elegíveis após discussão entre o investigador e o Patrocinador, se as toxicidades do tratamento anterior tiverem sido resolvidas para Grau 1 (NCI CTCAE). Se um paciente com HNSCC estiver recebendo pembrolizumabe combinado com quimioterapia, o primeiro tratamento do estudo Ad-p53 deve ser administrado 2 semanas após a conclusão dos tratamentos quimioterápicos finais e 5 dias antes da próxima dose agendada de anti-PD-1/anti-PD-L1 . As injeções intratumorais de Ad-p53 não devem ser administradas dentro de 24 horas após as infusões do inibidor do checkpoint imunológico.
5. Malignidade adicional prévia dentro de 2 anos, exceto para câncer de pele não melanoma, carcinoma in situ da mama, cavidade oral, colo do útero ou outros cânceres, a menos que aprovado pelo Patrocinador.
6. Transplante de órgão ou tecido autólogo ou alogênico prévio.

7. Comorbidade grave e ativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

   1. Infecção clinicamente grave ativa (grau 2 ou superior, CTCAE) ou requerendo antibióticos intravenosos no momento do tratamento do estudo.
   2. Evento trombótico ou embólico nos últimos 6 meses, a menos que aprovado pelo Patrocinador.
   3. Sangramento ou evidência ou história de diátese ou coagulopatia clinicamente significativa nos últimos 3 meses
   4. Hipertensão não controlada apesar do tratamento com medicação anti-hipertensiva (pressão arterial sistólica inferior a 160 mmHg ou pressão arterial diastólica inferior a 100 mmHg)
   5. Não deve ter doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita ou ser imunossuprimido
   6. Infecção aguda ou crônica conhecida por hepatite B ou hepatite C com sinais de imunossupressão
   7. Imunodeficiência significativa conhecida devido a doença subjacente (p. HIV/AIDS) e/ou medicação imunossupressora, incluindo corticosteróides em altas doses; Os pacientes com HIV podem ser aprovados pelo Patrocinador se estiverem em tratamento com títulos virais apropriados.
   8. Sangramento grave, hemoptise, hemorragia gastrointestinal, sangramento do SNC, hemorragia clinicamente significativa ou sangramento vaginal durante os últimos 6 meses
   9. Metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas não são permitidas
   10. Os indivíduos não devem ter evidência de pneumonite autoimune ou doença pulmonar inflamatória na tomografia computadorizada e na radiografia de tórax. A pneumonia secundária à cicatrização por radiação é permitida na ausência de dispneia.
8. QTCb inferior a 470 ms
9. Tratamento com corticosteroide sistêmico por mais de 6 meses em doses acima de 10 mg de prednisolona ou equivalente antes da entrada no estudo
10. Condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica ou outra que, na opinião do investigador, não permitiria o acompanhamento do estudo ou outra conformidade com o protocolo do estudo.
11. Os indivíduos podem não ter tumores-alvo para injeção de Ad-p53 adjacentes a estruturas vitais, como artérias carótidas.