Sikkerhet og effekt av p53-genterapi kombinert med immunkontrollpunkthemmere i solide svulster.

Inklusjonskriterier

1. Signert informert samtykke.
2. Mann eller kvinne over eller lik 18 år (kvinner i fertil alder må være ikke-gravide med negativ graviditetstest og ikke ammende). Menn og kvinner må bruke prevensjon under hele studien.
3. Primærdiagnose må bekreftes histologisk.
4. Progresjon eller tilbakefall av solide svulster eller lymfom egnet for anti-PD-1/anti-PD-L1-behandling.
5. Så langt det er mulig, bør alle mållesjoner som brukes for RECIST-responsbestemmelse, være egnet for ultralyd, CT eller endoskopisk veiledet intratumoral injeksjon. Hvis alle mållesjoner ikke kan behandles med Ad-p53, men pasienten ellers er egnet for studien, bør dette gjennomgås med sponsoren.
6. Pasienter som deltar i studien må ha sykdom som er evaluerbar for respons ved å bruke RECIST 1.1-kriterier med en minimum målbar lesjonsstørrelse på den lengste aksen større enn eller lik 1,0 cm (CT/MRI) eller større enn eller lik 2,0 cm (ikke -helical CT), eller nodal korteste diameter større enn eller lik 1,5 cm ved CT/MRI.
7. Ingen hjernemetastaser eller behandlede og stabile hjernemetastaser
8. ECOG Ytelsesstatus 0-1
9. Forventet levealder større enn eller lik 6 måneder.

10. Tilstrekkelig benmarg- og leverfunksjon som fremgår av følgende:

    1. ANC større enn eller lik 1500 celler/mm3
    2. AST/SGOT og/eller ALT/SGPT mindre enn eller lik 3,0 x ULN
    3. Alkalisk fosfatase mindre enn eller lik 5 x ULN
    4. Blodplateantall større enn eller lik 100 000 celler/mm3
    5. Hemoglobin ≥9,0 g/dL
    6. Kreatinin mindre enn 2,0 mg/dL eller kreatininclearance større enn eller lik 50 ml/min.
    7. Totalt bilirubin mindre enn 1,5 x ULN
    8. Serumalbumin større enn eller lik 3,0 g/dL
11. Gunstig tumor-p53-biomarkørprofil som definert av villtype p53-gensekvens, eller mindre enn 20 prosent p53-positive tumorceller ved immunhistokjemi (IHC), eller p53-genmutasjoner som ikke vil hemme normal p53-funksjon som gendelesjoner, trunkeringer eller ramme- skiftmutasjoner som resulterer i ikke-funksjonell p53 tetramerisering. Mutante p53-genprofiler bør gjennomgås med sponsoren for å bekrefte kvalifisering.
12. Normale troponinnivåer i blodet.
13. Ekko med normale ejeksjonsfraksjoner.
14. QTcb mindre enn eller lik 470 ms
15. Normal oksygenmetning i lungene med pulsoksymeter.
16. Koagulasjonsstatus bør være egnet for intratumorale injeksjoner. Protrombintid (PT) mindre enn eller lik 1,5 x ULN (eller INR mindre enn eller lik 1,3)*, Partiell tromboplastintid (PTT) mindre enn eller lik 1,5 x ULN* *Forlengelse i INR, PT og PTT når Resultatet er fra terapeutisk anti-koagulasjonsbehandling er tillatt for pasienter hvis injiserbare lesjoner er kutane og/eller subkutane slik at direkte trykk kan påføres i tilfelle overdreven blødning.

Eksklusjonskriterier

1. Anamnese med allergiske reaksjoner på noen komponenter i behandlingen (Ad-p53 eller immunkontrollpunkthemmere).
2. Aktiv alkoholavhengighet
3. Nevropati på mindre enn eller lik grad 2 CTCAE.
4. Bortsett fra pågående behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 som er tillatt (se inklusjonskriterium #4 ovenfor), bør det ikke finnes annen antistoffbasert terapi, målrettet småmolekylær terapi, hormonbehandling, kjemoterapi, stråling , biologisk eller undersøkelsesbehandling innen 14 dager etter første administrasjon av studiebehandling (C1D1). Pasienter med tidligere cytotoksiske eller undersøkelsesprodukter mindre enn 2 uker før prøvebehandling kan være kvalifisert etter diskusjon mellom etterforsker og sponsor, hvis toksisitetene fra den tidligere behandlingen har blitt løst til grad 1 (NCI CTCAE). Hvis en pasient med HNSCC får kombinasjonspembrolizumab pluss kjemoterapi, bør den første Ad-p53 studiebehandlingen administreres 2 uker etter fullføring av siste kjemoterapibehandlinger og 5 dager før neste planlagte anti-PD-1/anti-PD-L1 dose. . Ad-p53 intratumorale injeksjoner skal ikke gis innen 24 timer etter infusjoner av immunkontrollpunkthemmere.
5. Tidligere ytterligere malignitet innen 2 år med unntak av ikke-melanom hudkreft, karsinom in situ i brystet, munnhulen, livmorhalsen eller andre kreftformer, med mindre det er godkjent av sponsoren.
6. Tidligere autolog eller allogen organ- eller vevstransplantasjon.

7. Alvorlig, aktiv komorbiditet, inkludert noen av følgende:

   1. Aktiv klinisk alvorlig infeksjon (grad 2 eller høyere, CTCAE) eller som krever intravenøs antibiotika på tidspunktet for studiebehandlingen.
   2. Trombotisk eller embolisk hendelse i løpet av de siste 6 månedene med mindre det er godkjent av sponsoren.
   3. Blødning eller bevis på eller historie med klinisk signifikant blødningsdiatese eller koagulopati i løpet av de siste 3 månedene
   4. Ukontrollert hypertensjon til tross for behandling med antihypertensiv medisin (systolisk blodtrykk mindre enn 160 mmHg eller diastolisk blodtrykk mindre enn 100 mmHg)
   5. Må ikke ha aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom eller være immunsupprimert
   6. Kjent akutt eller kronisk hepatitt B- eller hepatitt C-infeksjon med tegn på immunsuppresjon
   7. Kjent betydelig immunsvikt på grunn av underliggende sykdom (f. HIV/AIDS) og/eller immunsuppressiv medisin inkludert høydose kortikosteroider; HIV-pasienter kan godkjennes av sponsoren hvis de er i behandling med passende virale titere.
   8. Alvorlig blødning, hemoptyse, gastrointestinal blødning, CNS-blødning, klinisk signifikant blødning eller vaginal blødning i løpet av de siste 6 månedene
   9. Aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser er ikke tillatt
   10. Forsøkspersonene må ikke ha tegn på autoimmun pneumonitt eller inflammatorisk lungesykdom på CT-skanning og røntgen av thorax. Lungebetennelse sekundært til strålingsarrdannelse er tillatt i fravær av dyspné.
8. QTCb mindre enn 470 ms
9. Systemisk kortikosteroidbehandling i mer enn 6 måneder ved doser over 10 mg prednisolon eller tilsvarende før studiestart
10. Psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske eller andre forhold som etter utrederens oppfatning ikke ville tillate studieoppfølging eller annen samsvar med studieprotokollen.
11. Forsøkspersoner har kanskje ikke målsvulster for Ad-p53-injeksjon ved siden av vitale strukturer som halspulsårer.