Sikkerhed og effektivitet af p53-genterapi kombineret med immunkontrolpunkthæmmere i solide tumorer.

Inklusionskriterier

1. Underskrevet informeret samtykke.
2. Mand eller kvinde over eller lig med 18 år (kvinder i den fødedygtige alder skal være ikke-gravide med en negativ graviditetstest og ikke-ammende). Mænd og kvinder skal bruge prævention i hele undersøgelsens varighed.
3. Primær diagnose skal bekræftes histologisk.
4. Progression eller tilbagevenden af ​​solide tumorer eller lymfomer egnet til anti-PD-1/anti-PD-L1-behandling.
5. Så vidt muligt bør alle mållæsioner, der anvendes til RECIST-responsbestemmelse, være egnede til ultralyd, CT eller endoskopisk styret intratumoral injektion. Hvis alle mållæsioner ikke kan behandles med Ad-p53, men patienten ellers er egnet til undersøgelsen, bør dette gennemgås med sponsoren.
6. Patienter, der deltager i undersøgelsen, skal have en sygdom, der kan evalueres for respons ved hjælp af RECIST 1.1-kriterier med en mindste målbar læsionsstørrelse på den længste akse større end eller lig med 1,0 cm (CT/MRI) eller større end eller lig med 2,0 cm (ikke -spiralformet CT), eller nodal korteste diameter større end eller lig med 1,5 cm ved CT/MRI.
7. Ingen hjernemetastaser eller behandlede og stabile hjernemetastaser
8. ECOG Performance Status 0-1
9. Forventet levetid større end eller lig med 6 måneder.

10. Tilstrækkelig knoglemarv og leverfunktion som påvist af følgende:

    1. ANC større end eller lig med 1500 celler/mm3
    2. AST/SGOT og/eller ALT/SGPT mindre end eller lig med 3,0 x ULN
    3. Alkalisk fosfatase mindre end eller lig med 5 x ULN
    4. Blodpladetal større end eller lig med 100.000 celler/mm3
    5. Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
    6. Kreatinin mindre end 2,0 mg/dL eller kreatininclearance større end eller lig med 50 ml/min.
    7. Total bilirubin mindre end 1,5 x ULN
    8. Serumalbumin større end eller lig med 3,0 g/dL
11. Gunstig tumor p53 biomarkørprofil som defineret af vildtype p53 gensekvens, eller mindre end 20 procent p53 positive tumorceller ved immunhistokemi (IHC), eller p53 genmutationer, der ikke vil hæmme normal p53 funktion såsom gen deletioner, trunkeringer eller ramme- skiftmutationer, der resulterer i ikke-funktionel p53-tetramerisering. Mutant p53-genprofiler bør gennemgås med sponsoren for at bekræfte berettigelse.
12. Normale troponinniveauer i blodet.
13. Ekko med normale ejektionsfraktioner.
14. QTcb mindre end eller lig med 470 ms
15. Normal lungeiltmætning med pulsoximeter.
16. Koagulationsstatus bør være egnet til intratumorale injektioner. Protrombintid (PT) mindre end eller lig med 1,5 x ULN (eller INR mindre end eller lig med 1,3)*, Partiel tromboplastintid (PTT) mindre end eller lig med 1,5 x ULN* *Forlængelse i INR, PT og PTT, når resultatet er fra terapeutisk anti-koagulationsbehandling er tilladt for patienter, hvis injicerbare læsioner er kutane og/eller subkutane, således at der kan påføres direkte tryk i tilfælde af overdreven blødning.

Eksklusionskriterier

1. Anamnese med allergiske reaktioner på alle komponenter i behandlingen (Ad-p53 eller immun checkpoint-hæmmere).
2. Aktiv alkoholafhængighed
3. Neuropati på mindre end eller lig med grad 2 CTCAE.
4. Bortset fra igangværende behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1, som er tilladt (se inklusionskriterium #4 ovenfor), bør der ikke være anden antistofbaseret behandling, målrettet småmolekyleterapi, hormonbehandling, kemoterapi, stråling , biologisk eller forsøgsbehandling inden for 14 dage efter første administration af undersøgelsesbehandling (C1D1). Forsøgspersoner med tidligere cytotoksiske eller undersøgelsesprodukter mindre end 2 uger før forsøgsbehandling kan være kvalificerede efter diskussion mellem investigator og sponsor, hvis toksiciteter fra den tidligere behandling er blevet løst til grad 1 (NCI CTCAE). Hvis en patient med HNSCC får kombination pembrolizumab plus kemoterapi, bør den første Ad-p53 undersøgelsesbehandling administreres 2 uger efter afslutningen af ​​de sidste kemoterapibehandlinger og 5 dage før deres næste anti-PD-1/anti-PD-L1 planlagte dosis . Ad-p53 intratumorale injektioner bør ikke gives inden for 24 timer efter infusioner af immun checkpoint inhibitor.
5. Forudgående yderligere malignitet inden for 2 år med undtagelse af ikke-melanom hudkræft, carcinom in situ i brystet, mundhulen, livmoderhalsen eller andre kræftformer, medmindre det er godkendt af sponsoren.
6. Forudgående autolog eller allogen organ- eller vævstransplantation.

7. Alvorlig, aktiv komorbiditet, herunder et af følgende:

   1. Aktiv klinisk alvorlig infektion (grad 2 eller højere, CTCAE) eller kræver intravenøs antibiotika på tidspunktet for undersøgelsesbehandlingen.
   2. Trombotisk eller embolisk hændelse inden for de sidste 6 måneder, medmindre sponsoren har godkendt det.
   3. Blødning eller tegn på eller historie med klinisk signifikant blødningsdiatese eller koagulopati inden for de sidste 3 måneder
   4. Ukontrolleret hypertension trods behandling med antihypertensiv medicin (systolisk blodtryk mindre end 160 mmHg eller diastolisk blodtryk mindre end 100 mmHg)
   5. Må ikke have aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom eller være immunsupprimeret
   6. Kendt akut eller kronisk hepatitis B- eller hepatitis C-infektion med tegn på immunsuppression
   7. Kendt betydelig immundefekt på grund af underliggende sygdom (f. HIV/AIDS) og/eller immunsuppressiv medicin inklusive højdosis kortikosteroider; HIV-patienter kan blive godkendt af sponsoren, hvis de er i behandling med passende virale titre.
   8. Alvorlig blødning, hæmoptyse, gastrointestinal blødning, CNS-blødning, klinisk signifikant blødning eller vaginal blødning i løbet af de sidste 6 måneder
   9. Aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser er ikke tilladt
   10. Forsøgspersoner må ikke have tegn på autoimmun pneumonitis eller inflammatorisk lungesygdom på CT-scanning og røntgen af ​​thorax. Pneumonitis sekundært til strålingsardannelse er tilladt i fravær af dyspnø.
8. QTCb mindre end 470 ms
9. Systemisk kortikosteroidbehandling i mere end 6 måneder ved doser over 10 mg prednisolon eller tilsvarende før studiestart
10. Psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk eller anden tilstand, som efter investigator ikke ville tillade undersøgelsesopfølgning eller anden overholdelse af undersøgelsesprotokollen.
11. Forsøgspersoner har muligvis ikke måltumorer til Ad-p53-injektion ved siden af ​​vitale strukturer såsom halspulsårer.