Seguridad y eficacia de la terapia génica p53 combinada con inhibidores de puntos de control inmunitarios en tumores sólidos.

Criterios de inclusión

1. Consentimiento informado firmado.
2. Hombre o mujer mayor o igual a 18 años de edad (mujeres en edad fértil deben ser no embarazadas con prueba de embarazo negativa y no lactantes). Los hombres y las mujeres deben usar métodos anticonceptivos durante la duración del estudio.
3. El diagnóstico primario debe confirmarse histológicamente.
4. Progresión o recurrencia de tumores sólidos o linfomas adecuados para la terapia anti-PD-1/anti-PD-L1.
5. En la medida de lo posible, todas las lesiones diana utilizadas para la determinación de la respuesta RECIST deben ser adecuadas para la inyección intratumoral guiada por ecografía, TC o endoscopia. Si todas las lesiones diana no se pueden tratar con Ad-p53, pero el paciente es apto para el estudio, esto debe revisarse con el patrocinador.
6. Los pacientes ingresados ​​en el estudio deben tener una enfermedad cuya respuesta sea evaluable utilizando los criterios RECIST 1.1 con un tamaño de lesión mínimo medible del eje más largo mayor o igual a 1,0 cm (CT/MRI) o mayor o igual a 2,0 cm (no -CT helicoidal), o diámetro más corto del ganglio mayor o igual a 1,5 cm por CT/MRI.
7. Sin metástasis cerebrales o metástasis cerebrales tratadas y estables
8. Estado de rendimiento ECOG 0-1
9. Esperanza de vida mayor o igual a 6 meses.

10. Médula ósea adecuada y función hepática como lo demuestra lo siguiente:

    1. ANC mayor o igual a 1500 células/mm3
    2. AST/SGOT y/o ALT/SGPT menor o igual a 3,0 x ULN
    3. Fosfatasa alcalina menor o igual a 5 x LSN
    4. Recuento de plaquetas mayor o igual a 100.000 células/mm3
    5. Hemoglobina ≥9,0 g/dL
    6. Creatinina inferior a 2,0 mg/dl o aclaramiento de creatinina superior o igual a 50 ml/min
    7. Bilirrubina total inferior a 1,5 x LSN
    8. Albúmina sérica mayor o igual a 3,0 g/dL
11. Perfil de biomarcador p53 tumoral favorable según lo definido por la secuencia del gen p53 de tipo salvaje, o menos del 20 por ciento de células tumorales positivas para p53 por inmunohistoquímica (IHC), o mutaciones del gen p53 que no inhiben la función normal de p53, como deleciones, truncamientos o marco de lectura del gen. mutaciones de cambio que dan como resultado una tetramerización de p53 no funcional. Los perfiles del gen p53 mutante deben revisarse con el patrocinador para confirmar la elegibilidad.
12. Niveles normales de troponina en sangre.
13. Eco con fracciones de eyección normales.
14. QTcb menor o igual a 470 ms
15. Saturación de oxígeno pulmonar normal por oxímetro de pulso.
16. El estado de coagulación debe ser adecuado para las inyecciones intratumorales. Tiempo de protrombina (PT) inferior o igual a 1,5 x ULN (o INR inferior o igual a 1,3)*, Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) inferior o igual a 1,5 x ULN* *Prolongación en INR, PT y PTT cuando el resultado es del tratamiento anticoagulante terapéutico están permitidos para pacientes cuyas lesiones inyectables son cutáneas y/o subcutáneas, de modo que se podría aplicar presión directa en caso de sangrado excesivo.

Criterio de exclusión

1. Antecedentes de reacciones alérgicas a alguno de los componentes de los tratamientos (Ad-p53 o inhibidores del punto de control inmunitario).
2. Dependencia activa del alcohol
3. Neuropatía de grado menor o igual a 2 CTCAE.
4. Excepto por el tratamiento en curso con anti-PD-1 o anti-PD-L1 que está permitido (consulte el Criterio de inclusión n.º 4 anterior), no debe haber otra terapia basada en anticuerpos, terapia de molécula pequeña dirigida, terapia hormonal, quimioterapia, radiación , terapia biológica o de investigación dentro de los 14 días posteriores a la primera administración del tratamiento del estudio (C1D1). Los sujetos con productos citotóxicos o en investigación previos menos de 2 semanas antes del tratamiento del ensayo podrían ser elegibles después de la discusión entre el investigador y el patrocinador, si las toxicidades del tratamiento anterior se han resuelto a Grado 1 (NCI CTCAE). Si un paciente con HNSCC está recibiendo una combinación de pembrolizumab más quimioterapia, el primer tratamiento del estudio Ad-p53 debe administrarse 2 semanas después de completar los tratamientos de quimioterapia finales y 5 días antes de su próxima dosis programada de anti-PD-1/anti-PD-L1. . Las inyecciones intratumorales de Ad-p53 no deben administrarse dentro de las 24 horas posteriores a las infusiones de inhibidores de puntos de control inmunitarios.
5. Neoplasias malignas adicionales previas dentro de los 2 años, excepto cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ de mama, cavidad oral, cuello uterino u otros tipos de cáncer, a menos que lo apruebe el Patrocinador.
6. Trasplante previo autólogo o alogénico de órganos o tejidos.

7. Comorbilidad grave y activa, que incluye cualquiera de las siguientes:

   1. Infección activa clínicamente grave (grado 2 o mayor, CTCAE) o que requiera antibióticos intravenosos en el momento del tratamiento del estudio.
   2. Evento trombótico o embólico en los últimos 6 meses a menos que lo apruebe el Patrocinador.
   3. Sangrado o evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica clínicamente significativa o coagulopatía en los últimos 3 meses
   4. Hipertensión no controlada a pesar del tratamiento con medicamentos antihipertensivos (presión arterial sistólica inferior a 160 mmHg o presión arterial diastólica inferior a 100 mmHg)
   5. No debe tener una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechosa ni estar inmunodeprimido
   6. Infección conocida aguda o crónica por hepatitis B o hepatitis C con signos de inmunosupresión
   7. Inmunodeficiencia significativa conocida debida a una enfermedad subyacente (p. VIH/SIDA) y/o medicamentos inmunosupresores, incluidos corticosteroides en dosis altas; Los pacientes con VIH pueden ser aprobados por el Patrocinador si están en tratamiento con títulos virales apropiados.
   8. Sangrado severo, hemoptisis, hemorragia gastrointestinal, sangrado del SNC, hemorragia clínicamente significativa o sangrado vaginal durante los últimos 6 meses
   9. No se permiten metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas
   10. Los sujetos no deben tener evidencia de neumonitis autoinmune o enfermedad pulmonar inflamatoria en la tomografía computarizada y la radiografía de tórax. Se permite la neumonitis secundaria a cicatrización por radiación en ausencia de disnea.
8. QTCb menos de 470 ms
9. Tratamiento con corticosteroides sistémicos durante más de 6 meses a dosis superiores a 10 mg de prednisolona o equivalente antes del ingreso al estudio
10. Condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica o de otro tipo que, en opinión del investigador, no permitiría el seguimiento del estudio u otro cumplimiento del protocolo del estudio.
11. Los sujetos pueden no tener tumores diana para la inyección de Ad-p53 adyacentes a estructuras vitales como las arterias carótidas.