Bezpieczeństwo i skuteczność terapii genowej p53 w połączeniu z inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych w guzach litych.

Kryteria przyjęcia

1. Podpisana świadoma zgoda.
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku co najmniej 18 lat (kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą być niebędące w ciąży, z ujemnym wynikiem testu ciążowego i niebędące w okresie laktacji). Mężczyźni i kobiety muszą stosować antykoncepcję przez cały czas trwania badania.
3. Rozpoznanie pierwotne musi być potwierdzone histologicznie.
4. Progresja lub nawrót guzów litych lub chłoniaków odpowiednich do terapii anty-PD-1/anty-PD-L1.
5. O ile to możliwe, wszystkie zmiany docelowe wykorzystywane do określenia odpowiedzi RECIST powinny nadawać się do wstrzyknięcia do guza pod kontrolą ultrasonografii, tomografii komputerowej lub endoskopii. Jeśli wszystkie zmiany docelowe nie mogą być leczone Ad-p53, ale pacjent nadaje się do badania pod innymi względami, należy to przeanalizować ze sponsorem.
6. Pacjenci włączeni do badania muszą mieć chorobę, którą można ocenić pod kątem odpowiedzi przy użyciu kryteriów RECIST 1.1 z minimalnym mierzalnym rozmiarem zmiany w najdłuższej osi większym lub równym 1,0 cm (CT/MRI) lub większym lub równym 2,0 cm (nie -helikalna CT) lub średnica najkrótszego węzła większa lub równa 1,5 cm na podstawie CT/MRI.
7. Brak przerzutów do mózgu lub leczonych i stabilnych przerzutów do mózgu
8. Stan wydajności ECOG 0-1
9. Oczekiwana długość życia większa lub równa 6 miesięcy.

10. Odpowiednia czynność szpiku kostnego i wątroby, o czym świadczą:

    1. ANC większa lub równa 1500 komórek/mm3
    2. AST/SGOT i/lub ALT/SGPT mniejsze lub równe 3,0 x GGN
    3. Fosfataza alkaliczna mniejsza lub równa 5 x GGN
    4. Liczba płytek krwi większa lub równa 100 000 komórek/mm3
    5. Hemoglobina ≥9,0 g/dl
    6. Kreatynina poniżej 2,0 mg/dl lub klirens kreatyniny większy lub równy 50 ml/min
    7. Stężenie bilirubiny całkowitej poniżej 1,5 x GGN
    8. Stężenie albumin w surowicy większe lub równe 3,0 g/dl
11. Korzystny profil biomarkera nowotworu p53 określony przez sekwencję genu p53 typu dzikiego lub mniej niż 20 procent komórek nowotworowych p53 dodatnich metodą immunohistochemiczną (IHC) lub mutacje genu p53, które nie będą hamować normalnej funkcji p53, takie jak delecje genów, skrócenia lub ramka mutacje przesunięcia, które powodują niefunkcjonalną tetrameryzację p53. Profile zmutowanego genu p53 należy przejrzeć ze sponsorem, aby potwierdzić kwalifikowalność.
12. Normalny poziom troponiny we krwi.
13. Echo z normalnymi frakcjami wyrzutowymi.
14. QTcb mniejszy lub równy 470 ms
15. Normalne nasycenie płuc tlenem za pomocą pulsoksymetru.
16. Stan krzepnięcia powinien być odpowiedni do wstrzyknięć do guza. Czas protrombinowy (PT) mniejszy lub równy 1,5 x GGN (lub INR mniejszy lub równy 1,3)*, Czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) mniejszy lub równy 1,5 x GGN* *Wydłużenie INR, PT i PTT, gdy w wyniku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego są dozwolone u pacjentów, u których zmiany nadające się do wstrzyknięć są skórne i/lub podskórne, tak że w przypadku nadmiernego krwawienia można zastosować bezpośredni ucisk.

Kryteria wyłączenia

1. Historia reakcji alergicznych na jakiekolwiek składniki kuracji (Ad-p53 lub inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego).
2. Aktywne uzależnienie od alkoholu
3. Neuropatia mniejszego lub równego stopnia 2 CTCAE.
4. Z wyjątkiem trwającego leczenia anty-PD-1 lub anty-PD-L1, które jest dozwolone (patrz Kryterium włączenia nr 4 powyżej), nie należy stosować żadnej innej terapii opartej na przeciwciałach, ukierunkowanej terapii drobnocząsteczkowej, terapii hormonalnej, chemioterapii, radioterapii , terapii biologicznej lub eksperymentalnej w ciągu 14 dni od pierwszego podania badanego leku (C1D1). Osoby, które otrzymywały wcześniej cytotoksyczne lub badane produkty mniej niż 2 tygodnie przed próbnym leczeniem, mogą zostać zakwalifikowane po dyskusji między badaczem a sponsorem, jeśli toksyczność z wcześniejszego leczenia została rozwiązana do stopnia 1 (NCI CTCAE). Jeśli pacjent z HNSCC otrzymuje pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią, pierwszy badany lek Ad-p53 należy podać 2 tygodnie po zakończeniu ostatniej chemioterapii i 5 dni przed kolejną zaplanowaną dawką anty-PD-1/anty-PD-L1 . Wstrzyknięć do guza Ad-p53 nie należy podawać w ciągu 24 godzin od infuzji inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego.
5. Wcześniejszy dodatkowy nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, raka in situ piersi, jamy ustnej, szyjki macicy lub innych nowotworów, chyba że zostanie to zatwierdzone przez Sponsora.
6. Uprzednie przeszczepienie autologicznego lub allogenicznego narządu lub tkanki.

7. Ciężka, czynna choroba współistniejąca, w tym którekolwiek z poniższych:

   1. Aktywna klinicznie poważna infekcja (stopień 2 lub wyższy, CTCAE) lub wymagająca dożylnego podania antybiotyków w czasie leczenia w ramach badania.
   2. Zdarzenie zakrzepowe lub zatorowe w ciągu ostatnich 6 miesięcy, chyba że zostało zatwierdzone przez sponsora.
   3. Krwawienie lub dowód lub historia klinicznie istotnej skazy krwotocznej lub koagulopatii w ciągu ostatnich 3 miesięcy
   4. Niekontrolowane nadciśnienie pomimo leczenia lekami przeciwnadciśnieniowymi (ciśnienie skurczowe poniżej 160 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe poniżej 100 mmHg)
   5. Nie może mieć aktywnej, znanej lub podejrzewanej choroby autoimmunologicznej ani mieć obniżonej odporności
   6. Znane ostre lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub typu C z objawami immunosupresji
   7. Znany znaczny niedobór odporności spowodowany chorobą podstawową (np. HIV/AIDS) i/lub leki immunosupresyjne, w tym duże dawki kortykosteroidów; Pacjenci z HIV mogą zostać zatwierdzeni przez Sponsora, jeśli są w trakcie leczenia z odpowiednim mianem wirusa.
   8. Ciężkie krwawienie, krwioplucie, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie do OUN, klinicznie istotne krwawienie lub krwawienie z pochwy w ciągu ostatnich 6 miesięcy
   9. Aktywne przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych są niedozwolone
   10. Pacjenci nie mogą mieć dowodów autoimmunologicznego zapalenia płuc lub zapalnej choroby płuc na tomografii komputerowej i prześwietleniu klatki piersiowej. Zapalenie płuc wtórne do blizny popromiennej jest dozwolone przy braku duszności.
8. QTCb mniej niż 470 ms
9. Ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami przez ponad 6 miesięcy w dawkach powyżej 10 mg prednizolonu lub równoważnej dawki przed włączeniem do badania
10. Uwarunkowania psychologiczne, rodzinne, socjologiczne, geograficzne lub inne, które w opinii badacza nie pozwalają na kontynuację badania lub inne przestrzeganie protokołu badania.
11. Osobnicy mogą nie mieć guzów docelowych do wstrzyknięcia Ad-p53 sąsiadujących z żywotnymi strukturami, takimi jak tętnice szyjne.