Innocuité et efficacité de la thérapie génique p53 associée à des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire dans les tumeurs solides.

Critère d'intégration

1. Consentement éclairé signé.
2. Homme ou femme âgé de plus ou égal à 18 ans (les femmes en âge de procréer doivent être non enceintes avec un test de grossesse négatif et non allaitantes). Les hommes et les femmes doivent utiliser une contraception pendant toute la durée de l'étude.
3. Le diagnostic primaire doit être confirmé histologiquement.
4. Progression ou récidive de tumeurs solides ou de lymphomes adaptés à un traitement anti-PD-1/anti-PD-L1.
5. Dans la mesure du possible, toutes les lésions cibles utilisées pour la détermination de la réponse RECIST doivent convenir à une injection intra-tumorale guidée par ultrasons, CT ou endoscopique. Si toutes les lésions cibles ne peuvent pas être traitées avec Ad-p53, mais que le patient convient par ailleurs à l'étude, cela doit être examiné avec le promoteur.
6. Les patients inclus dans l'étude doivent avoir une maladie dont la réponse est évaluable à l'aide des critères RECIST 1.1 avec une taille de lésion mesurable minimale de l'axe le plus long supérieure ou égale à 1,0 cm (TDM/IRM) ou supérieure ou égale à 2,0 cm (non -TDM hélicoïdale), ou diamètre nodal le plus court supérieur ou égal à 1,5 cm en TDM/IRM.
7. Pas de métastases cérébrales ou métastases cérébrales traitées et stables
8. Statut de performance ECOG 0-1
9. Espérance de vie supérieure ou égale à 6 mois.

10. Fonction adéquate de la moelle osseuse et du foie, comme en témoignent les éléments suivants :

    1. ANC supérieur ou égal à 1500 cellules/mm3
    2. AST/SGOT et/ou ALT/SGPT inférieur ou égal à 3,0 x LSN
    3. Phosphatase alcaline inférieure ou égale à 5 x LSN
    4. Numération plaquettaire supérieure ou égale à 100 000 cellules/mm3
    5. Hémoglobine ≥9,0 g/dL
    6. Créatinine inférieure à 2,0 mg/dL ou clairance de la créatinine supérieure ou égale à 50 mL/min
    7. Bilirubine totale inférieure à 1,5 x LSN
    8. Albumine sérique supérieure ou égale à 3,0 g/dL
11. Profil de biomarqueur tumoral p53 favorable tel que défini par la séquence du gène p53 de type sauvage, ou moins de 20 % de cellules tumorales positives pour p53 par immunohistochimie (IHC), ou des mutations du gène p53 qui n'inhiberont pas la fonction normale de p53, telles que des délétions, des troncatures ou des cadres de gène mutations de décalage qui entraînent une tétramérisation p53 non fonctionnelle. Les profils du gène p53 mutant doivent être examinés avec le promoteur pour confirmer l'éligibilité.
12. Niveaux normaux de troponine dans le sang.
13. Écho avec des fractions d'éjection normales.
14. QTcb inférieur ou égal à 470 ms
15. Saturation pulmonaire normale en oxygène par oxymètre de pouls.
16. L'état de la coagulation doit être adapté aux injections intra-tumorales. Temps de prothrombine (TP) inférieur ou égal à 1,5 x LSN (ou INR inférieur ou égal à 1,3)*, Temps de thromboplastine partielle (PTT) inférieur ou égal à 1,5 x LSN* *Prolongation de l'INR, du TP et du PTT lorsque le résultat d'un traitement anticoagulant thérapeutique sont autorisés pour les patients dont les lésions injectables sont cutanées et/ou sous-cutanées de sorte qu'une pression directe puisse être appliquée en cas de saignement excessif.

Critère d'exclusion

1. Antécédents de réactions allergiques à l'un des composants des traitements (Ad-p53 ou inhibiteurs du point de contrôle immunitaire).
2. Dépendance active à l'alcool
3. Neuropathie inférieure ou égale au grade 2 CTCAE.
4. À l'exception d'un traitement en cours par anti-PD-1 ou anti-PD-L1 qui est autorisé (voir critère d'inclusion n° 4 ci-dessus), il ne doit y avoir aucune autre thérapie à base d'anticorps, thérapie ciblée par petites molécules, hormonothérapie, chimiothérapie, radiothérapie , thérapie biologique ou expérimentale dans les 14 jours suivant la première administration du traitement à l'étude (C1D1). Les sujets avec des produits cytotoxiques ou expérimentaux antérieurs moins de 2 semaines avant le traitement de l'essai pourraient être éligibles après discussion entre l'investigateur et le promoteur, si les toxicités du traitement précédent ont été résolues au grade 1 (NCI CTCAE). Si un patient atteint de HNSCC reçoit une combinaison de pembrolizumab et de chimiothérapie, le premier traitement de l'étude Ad-p53 doit être administré 2 semaines après la fin des derniers traitements de chimiothérapie et 5 jours avant la prochaine dose programmée d'anti-PD-1/anti-PD-L1. . Les injections intratumorales d'Ad-p53 ne doivent pas être administrées dans les 24 heures suivant les perfusions d'inhibiteurs de point de contrôle immunitaire.
5. Malignité supplémentaire antérieure dans les 2 ans, à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome, du carcinome in situ du sein, de la cavité buccale, du col de l'utérus ou d'autres cancers, sauf approbation du commanditaire.
6. Transplantation antérieure d'organe ou de tissu autologue ou allogénique.

7. Comorbidité grave et active, y compris l'un des éléments suivants :

   1. Infection active cliniquement grave (grade 2 ou supérieur, CTCAE) ou nécessitant des antibiotiques intraveineux au moment du traitement à l'étude.
   2. Événement thrombotique ou embolique au cours des 6 derniers mois, sauf approbation du commanditaire.
   3. Saignement ou preuve ou antécédent de diathèse hémorragique ou de coagulopathie cliniquement significative au cours des 3 derniers mois
   4. Hypertension artérielle non contrôlée malgré un traitement antihypertenseur (pression artérielle systolique inférieure à 160 mmHg ou pression artérielle diastolique inférieure à 100 mmHg)
   5. Ne doit pas avoir de maladie auto-immune active, connue ou suspectée ou être immunodéprimé
   6. Infection aiguë ou chronique connue par l'hépatite B ou l'hépatite C avec des signes d'immunosuppression
   7. Immunodéficience significative connue due à une maladie sous-jacente (par ex. VIH/SIDA) et/ou des médicaments immunosuppresseurs, y compris des corticostéroïdes à forte dose ; Les patients séropositifs peuvent être approuvés par le promoteur s'ils suivent un traitement avec des titres viraux appropriés.
   8. Saignement sévère, hémoptysie, hémorragie gastro-intestinale, saignement du SNC, hémorragie cliniquement significative ou saignement vaginal au cours des 6 derniers mois
   9. Les métastases cérébrales actives ou les métastases leptoméningées ne sont pas autorisées
   10. Les sujets ne doivent pas présenter de signes de pneumonie auto-immune ou de maladie pulmonaire inflammatoire au scanner et à la radiographie pulmonaire. La pneumonite secondaire à la cicatrisation radique est autorisée en l'absence de dyspnée.
8. QTCb inférieur à 470 ms
9. Traitement corticostéroïde systémique pendant plus de 6 mois à des doses supérieures à 10 mg de prednisolone ou équivalent avant l'entrée dans l'étude
10. Condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique ou autre qui, de l'avis de l'investigateur, ne permettrait pas le suivi de l'étude ou toute autre conformité au protocole de l'étude.
11. Les sujets peuvent ne pas avoir de tumeurs cibles pour l'injection d'Ad-p53 adjacentes à des structures vitales telles que les artères carotides.