Безопасность и эффективность генной терапии р53 в сочетании с ингибиторами иммунных контрольных точек при солидных опухолях.

Критерии включения

1. Подписанное информированное согласие.
2. Мужчина или женщина старше или равные 18 годам (женщины детородного возраста должны быть небеременными с отрицательным тестом на беременность и не кормящими). Мужчины и женщины должны использовать средства контрацепции на протяжении всего исследования.
3. Первичный диагноз должен быть подтвержден гистологически.
4. Прогрессирование или рецидив солидных опухолей или лимфом, подходящих для терапии анти-PD-1/анти-PD-L1.
5. Насколько это возможно, все целевые поражения, используемые для определения ответа RECIST, должны подходить для внутриопухолевой инъекции под ультразвуковым контролем, КТ или под эндоскопическим контролем. Если все целевые поражения не могут быть обработаны с помощью Ad-p53, но в остальном пациент подходит для исследования, это следует обсудить со спонсором.
6. Пациенты, включенные в исследование, должны иметь болезнь, ответ на которую можно оценить с использованием критериев RECIST 1.1, с минимальным измеримым размером поражения по самой длинной оси, превышающим или равным 1,0 см (КТ/МРТ) или превышающим или равным 2,0 см (не -спиральная КТ), или самый короткий диаметр узла больше или равен 1,5 см по данным КТ/МРТ.
7. Отсутствие метастазов в головной мозг или пролеченные и стабильные метастазы в головной мозг
8. Состояние производительности ECOG 0-1
9. Ожидаемая продолжительность жизни больше или равна 6 месяцам.

10. Адекватная функция костного мозга и печени, о чем свидетельствуют следующие признаки:

    1. ANC больше или равно 1500 клеток/мм3
    2. АСТ/SGOT и/или ALT/SGPT меньше или равно 3,0 x ULN
    3. Щелочная фосфатаза меньше или равна 5 x ULN
    4. Количество тромбоцитов больше или равно 100 000 клеток/мм3
    5. Гемоглобин ≥9,0 г/дл
    6. Креатинин менее 2,0 мг/дл или клиренс креатинина более или равный 50 мл/мин
    7. Общий билирубин менее 1,5 х ВГН
    8. Сывороточный альбумин больше или равен 3,0 г/дл
11. Благоприятный профиль биомаркера опухоли р53, определяемый последовательностью гена р53 дикого типа, или менее 20% позитивных по р53 опухолевых клеток с помощью иммуногистохимии (ИГХ), или мутации гена р53, которые не будут ингибировать нормальную функцию р53, такие как делеции гена, укорочения или каркас- мутации сдвига, которые приводят к нефункциональной тетрамеризации p53. Профили мутантного гена p53 должны быть рассмотрены Спонсором для подтверждения права на участие.
12. Нормальный уровень тропонина в крови.
13. Эхо с нормальной фракцией выброса.
14. QTcb меньше или равно 470 мс
15. Нормальная сатурация легких кислородом по пульсоксиметру.
16. Статус коагуляции должен подходить для внутриопухолевых инъекций. Протромбиновое время (ПВ) меньше или равно 1,5 x ВГН (или МНО меньше или равно 1,3)*, частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) меньше или равно 1,5 x ВГН* *Удлинение МНО, ПВ и АЧТВ при Результат терапевтического антикоагулянтного лечения разрешен для пациентов, у которых инъекционные поражения являются кожными и / или подкожными, так что в случае чрезмерного кровотечения можно применять прямое давление.

Критерий исключения

1. История аллергических реакций на какие-либо компоненты лечения (Ad-p53 или ингибиторы иммунных контрольных точек).
2. Активная алкогольная зависимость
3. Нейропатия менее или равна 2 степени CTCAE.
4. За исключением продолжающегося лечения анти-PD-1 или анти-PD-L1, которое разрешено (см. Критерий включения № 4 выше), не должно быть никакой другой терапии на основе антител, таргетной низкомолекулярной терапии, гормональной терапии, химиотерапии, лучевой терапии. , биологическая или экспериментальная терапия в течение 14 дней после первого введения исследуемого препарата (C1D1). Субъекты, ранее принимавшие цитотоксические или исследуемые продукты менее чем за 2 недели до пробного лечения, могут иметь право на участие после обсуждения между исследователем и спонсором, если токсичность от предшествующего лечения была разрешена до степени 1 (NCI CTCAE). Если пациент с HNSCC получает комбинацию пембролизумаба и химиотерапии, первое исследуемое лечение Ad-p53 следует проводить через 2 недели после завершения заключительного курса химиотерапии и за 5 дней до следующей запланированной дозы анти-PD-1/анти-PD-L1. . Внутриопухолевые инъекции Ad-p53 не следует вводить в течение 24 часов после инфузии ингибиторов контрольных точек иммунного ответа.
5. Предыдущее дополнительное злокачественное новообразование в течение 2 лет, за исключением немеланомного рака кожи, карциномы in situ молочной железы, полости рта, шейки матки или других видов рака, если только это не одобрено Спонсором.
6. Предшествующая аутологичная или аллогенная трансплантация органов или тканей.

7. Тяжелая, активная сопутствующая патология, включая любое из следующего:

   1. Активная клинически серьезная инфекция (степень 2 или выше, CTCAE) или требующая внутривенного введения антибиотиков во время исследуемого лечения.
   2. Тромботическое или эмболическое событие в течение последних 6 месяцев, если оно не одобрено Спонсором.
   3. Кровотечение или признаки или история клинически значимого геморрагического диатеза или коагулопатии в течение последних 3 месяцев
   4. Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на лечение антигипертензивными препаратами (систолическое артериальное давление менее 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление менее 100 мм рт. ст.)
   5. Не должно быть активного, известного или подозреваемого аутоиммунного заболевания или иммуносупрессии.
   6. Известный острый или хронический гепатит В или гепатит С с признаками иммуносупрессии
   7. Известный значительный иммунодефицит вследствие основного заболевания (например, ВИЧ/СПИД) и/или иммунодепрессанты, включая высокие дозы кортикостероидов; Пациенты с ВИЧ могут быть одобрены Спонсором, если они проходят лечение с соответствующими титрами вируса.
   8. Тяжелое кровотечение, кровохарканье, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из ЦНС, клинически значимое кровотечение или вагинальное кровотечение в течение последних 6 месяцев
   9. Активные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы не допускаются.
   10. У субъектов не должно быть признаков аутоиммунного пневмонита или воспалительного заболевания легких на компьютерной томографии и рентгенограмме грудной клетки. Пневмонит, вторичный по отношению к лучевым рубцам, допускается при отсутствии одышки.
8. QTCb менее 470 мс
9. Системное лечение кортикостероидами в течение более 6 месяцев в дозах выше 10 мг преднизолона или эквивалента до включения в исследование
10. Психологическое, семейное, социологическое, географическое или иное состояние, которое, по мнению исследователя, не позволяет осуществлять последующее наблюдение за исследованием или иное соблюдение протокола исследования.
11. У субъектов может не быть опухолей-мишеней для инъекции Ad-p53 рядом с жизненно важными структурами, такими как сонные артерии.