Sicherheit und Wirksamkeit der p53-Gentherapie in Kombination mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei soliden Tumoren.

Einschlusskriterien

1. Unterschriebene Einverständniserklärung.
2. Männlich oder weiblich ab 18 Jahren (Frauen im gebärfähigen Alter müssen nicht schwanger sein, einen negativen Schwangerschaftstest aufweisen und nicht stillen). Männer und Frauen müssen für die Dauer der Studie Verhütungsmittel anwenden.
3. Die Primärdiagnose muss histologisch gesichert werden.
4. Fortschreiten oder Wiederauftreten von soliden Tumoren oder Lymphomen, die für eine Anti-PD-1/Anti-PD-L1-Therapie geeignet sind.
5. Soweit möglich sollten alle Zielläsionen, die für die Bestimmung des RECIST-Ansprechens verwendet werden, für eine Ultraschall-, CT- oder endoskopisch geführte intratumorale Injektion geeignet sein. Wenn nicht alle Zielläsionen mit Ad-p53 behandelt werden können, der Patient aber ansonsten für die Studie geeignet ist, sollte dies mit dem Sponsor überprüft werden.
6. Patienten, die an der Studie teilnehmen, müssen eine Krankheit haben, deren Ansprechen anhand der RECIST-1.1-Kriterien auswertbar ist, mit einer messbaren Mindestläsionsgröße auf der längsten Achse von mindestens 1,0 cm (CT/MRT) oder mindestens 2,0 cm (non -helikales CT) oder kürzester Knotendurchmesser größer oder gleich 1,5 cm laut CT/MRT.
7. Keine Hirnmetastasen oder behandelte und stabile Hirnmetastasen
8. ECOG-Leistungsstatus 0-1
9. Lebenserwartung größer oder gleich 6 Monate.

10. Angemessene Knochenmark- und Leberfunktion, wie durch Folgendes belegt:

    1. ANC größer oder gleich 1500 Zellen/mm3
    2. AST/SGOT und/oder ALT/SGPT kleiner oder gleich 3,0 x ULN
    3. Alkalische Phosphatase kleiner oder gleich 5 x ULN
    4. Thrombozytenzahl größer oder gleich 100.000 Zellen/mm3
    5. Hämoglobin ≥9,0 g/dl
    6. Kreatinin unter 2,0 mg/dl oder Kreatinin-Clearance größer oder gleich 50 ml/min
    7. Gesamtbilirubin kleiner als 1,5 x ULN
    8. Serumalbumin größer oder gleich 3,0 g/dL
11. Günstiges Tumor-p53-Biomarkerprofil, definiert durch die Wildtyp-p53-Gensequenz, oder weniger als 20 Prozent p53-positive Tumorzellen laut Immunhistochemie (IHC), oder p53-Genmutationen, die die normale p53-Funktion nicht hemmen, wie z. Shift-Mutationen, die zu einer nicht-funktionalen p53-Tetramerisierung führen. Mutanten-p53-Genprofile sollten mit dem Sponsor überprüft werden, um die Eignung zu bestätigen.
12. Normale Troponin-Blutspiegel.
13. Echo mit normalen Auswurffraktionen.
14. QTcb kleiner oder gleich 470 ms
15. Normale Lungensauerstoffsättigung durch Pulsoximeter.
16. Der Gerinnungsstatus sollte für intratumorale Injektionen geeignet sein. Prothrombinzeit (PT) kleiner oder gleich 1,5 x ULN (oder INR kleiner oder gleich 1,3)* Partielle Thromboplastinzeit (PTT) kleiner oder gleich 1,5 x ULN* *Verlängerung von INR, PT und PTT wenn das Ergebnis einer therapeutischen Antikoagulationsbehandlung ist, sind für Patienten zulässig, deren injizierbare Läsionen kutan und/oder subkutan sind, so dass im Falle einer übermäßigen Blutung direkter Druck ausgeübt werden könnte.

Ausschlusskriterien

1. Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf Komponenten der Behandlungen (Ad-p53 oder Immun-Checkpoint-Inhibitoren).
2. Aktive Alkoholabhängigkeit
3. Neuropathie kleiner oder gleich Grad 2 CTCAE.
4. Außer einer laufenden Behandlung mit Anti-PD-1 oder Anti-PD-L1, die zulässig ist (siehe Einschlusskriterium Nr. 4 oben), sollte es keine andere Antikörper-basierte Therapie, gezielte niedermolekulare Therapie, Hormontherapie, Chemotherapie, Bestrahlung geben , biologische oder Prüftherapie innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments (C1D1). Patienten mit früheren zytotoxischen oder Prüfpräparaten weniger als 2 Wochen vor der Studienbehandlung können nach einer Diskussion zwischen Prüfarzt und Sponsor in Frage kommen, wenn die Toxizitäten der vorherigen Behandlung auf Grad 1 (NCI CTCAE) abgeklungen sind. Wenn ein Patient mit HNSCC eine Kombination aus Pembrolizumab plus Chemotherapie erhält, sollte die erste Ad-p53-Studienbehandlung 2 Wochen nach Abschluss der letzten Chemotherapiebehandlungen und 5 Tage vor der nächsten planmäßigen Anti-PD-1-/Anti-PD-L1-Dosis verabreicht werden . Intratumorale Ad-p53-Injektionen sollten nicht innerhalb von 24 Stunden nach Immun-Checkpoint-Inhibitor-Infusionen verabreicht werden.
5. Frühere zusätzliche Malignität innerhalb von 2 Jahren, mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs, Karzinom in situ der Brust, der Mundhöhle, des Gebärmutterhalses oder anderer Krebsarten, sofern nicht vom Sponsor genehmigt.
6. Vorherige autologe oder allogene Organ- oder Gewebetransplantation.

7. Schwere, aktive Komorbidität, einschließlich einer der folgenden:

   1. Aktive klinisch schwerwiegende Infektion (Grad 2 oder höher, CTCAE) oder intravenöse Antibiotika zum Zeitpunkt der Studienbehandlung erforderlich.
   2. Thrombotische oder embolische Ereignisse innerhalb der letzten 6 Monate, sofern nicht vom Sponsor genehmigt.
   3. Blutungen oder Anzeichen oder Anamnese einer klinisch signifikanten Blutungsdiathese oder Koagulopathie innerhalb der letzten 3 Monate
   4. Unkontrollierter Bluthochdruck trotz Behandlung mit blutdrucksenkenden Medikamenten (systolischer Blutdruck unter 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck unter 100 mmHg)
   5. Darf keine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung haben oder immunsupprimiert sein
   6. Bekannte akute oder chronische Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion mit Anzeichen einer Immunsuppression
   7. Bekannte signifikante Immunschwäche aufgrund einer Grunderkrankung (z. HIV/AIDS) und/oder immunsuppressive Medikamente, einschließlich hochdosierter Kortikosteroide; HIV-Patienten können vom Sponsor zugelassen werden, wenn sie mit geeigneten Virustitern behandelt werden.
   8. Schwere Blutungen, Bluthusten, gastrointestinale Blutungen, ZNS-Blutungen, klinisch signifikante Blutungen oder vaginale Blutungen während der letzten 6 Monate
   9. Aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen sind nicht erlaubt
   10. Die Probanden dürfen keine Hinweise auf eine Autoimmunpneumonitis oder eine entzündliche Lungenerkrankung im CT-Scan und Röntgen-Thorax haben. Pneumonitis als Folge von Strahlennarben ist in Abwesenheit von Dyspnoe zulässig.
8. QTCb weniger als 470 ms
9. Systemische Kortikosteroidbehandlung für mehr als 6 Monate mit Dosen über 10 mg Prednisolon oder Äquivalent vor Studieneintritt
10. Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische oder andere Umstände, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Studiennachverfolgung oder eine sonstige Einhaltung des Studienprotokolls nicht zulassen würden.
11. Subjekte haben möglicherweise keine Zieltumoren für die Ad-p53-Injektion benachbart zu lebenswichtigen Strukturen wie Halsschlagadern.