Veiligheid en werkzaamheid van p53-gentherapie gecombineerd met immuuncontrolepuntremmers in solide tumoren.

Inclusiecriteria

1. Ondertekende geïnformeerde toestemming.
2. Man of vrouw ouder dan of gelijk aan 18 jaar (vrouwen die zwanger kunnen worden mogen niet zwanger zijn met een negatieve zwangerschapstest en mogen geen borstvoeding geven). Mannen en vrouwen moeten voor de duur van het onderzoek anticonceptie gebruiken.
3. De primaire diagnose moet histologisch worden bevestigd.
4. Progressie of recidief van solide tumoren of lymfoom geschikt voor anti-PD-1/anti-PD-L1-therapie.
5. Voor zover mogelijk moeten alle doellaesies die worden gebruikt voor het bepalen van de RECIST-respons geschikt zijn voor echografie, CT of endoscopisch geleide intratumorale injectie. Als niet alle doellaesies met Ad-p53 kunnen worden behandeld, maar de patiënt verder geschikt is voor het onderzoek, dient dit met de sponsor te worden besproken.
6. Patiënten die deelnemen aan het onderzoek moeten een ziekte hebben die evalueerbaar is voor respons met behulp van de RECIST 1.1-criteria met een minimale meetbare laesiegrootte van de langste as groter dan of gelijk aan 1,0 cm (CT/MRI) of groter dan of gelijk aan 2,0 cm (niet -spiraalvormige CT), of knoop met de kortste diameter groter dan of gelijk aan 1,5 cm op CT/MRI.
7. Geen hersenmetastasen of behandelde en stabiele hersenmetastasen
8. ECOG-prestatiestatus 0-1
9. Levensverwachting groter dan of gelijk aan 6 maanden.

10. Adequate beenmerg- en leverfunctie zoals blijkt uit het volgende:

    1. ANC groter dan of gelijk aan 1500 cellen/mm3
    2. AST/SGOT en/of ALT/SGPT kleiner dan of gelijk aan 3,0 x ULN
    3. Alkalische fosfatase kleiner dan of gelijk aan 5 x ULN
    4. Aantal bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000 cellen/mm3
    5. Hemoglobine ≥9,0 g/dl
    6. Creatinine minder dan 2,0 mg/dL of creatinineklaring groter dan of gelijk aan 50 ml/min
    7. Totaal bilirubine minder dan 1,5 x ULN
    8. Serumalbumine hoger dan of gelijk aan 3,0 g/dL
11. Gunstig tumor-p53-biomarkerprofiel zoals gedefinieerd door wildtype p53-gensequentie, of minder dan 20 procent p53-positieve tumorcellen door immunohistochemie (IHC), of p53-genmutaties die de normale p53-functie niet remmen, zoals gendeleties, afknottingen of frame- shift-mutaties die resulteren in niet-functionele p53-tetramerisatie. Mutant p53-genprofielen moeten met de sponsor worden beoordeeld om te bevestigen dat ze in aanmerking komen.
12. Normale troponine bloedspiegels.
13. Echo met normale ejectiefracties.
14. QTcb kleiner dan of gelijk aan 470 ms
15. Normale zuurstofverzadiging van de longen door pulsoximeter.
16. De stollingsstatus moet geschikt zijn voor intratumorale injecties. Protrombinetijd (PT) kleiner dan of gelijk aan 1,5 x ULN (of INR kleiner dan of gelijk aan 1,3)*, Partiële tromboplastinetijd (PTT) kleiner dan of gelijk aan 1,5 x ULN* *Verlenging van INR, PT en PTT wanneer het resultaat is van een therapeutische antistollingsbehandeling zijn toegestaan ​​voor patiënten bij wie de injecteerbare laesies cutaan en/of subcutaan zijn, zodat directe druk kan worden uitgeoefend in geval van hevig bloeden.

Uitsluitingscriteria

1. Geschiedenis van allergische reacties op componenten van de behandelingen (Ad-p53 of immuuncontrolepuntremmers).
2. Actieve alcoholafhankelijkheid
3. Neuropathie van minder dan of gelijk aan graad 2 CTCAE.
4. Behalve lopende behandeling met anti-PD-1 of anti-PD-L1 die is toegestaan ​​(zie opnamecriterium #4 hierboven), mag er geen andere op antilichamen gebaseerde therapie, gerichte therapie met kleine moleculen, hormonale therapie, chemotherapie, bestraling zijn , biologische of onderzoekstherapie binnen 14 dagen na de eerste toediening van Studiebehandeling (C1D1). Proefpersonen met eerdere cytotoxische producten of onderzoeksproducten minder dan 2 weken voorafgaand aan de proefbehandeling kunnen in aanmerking komen na overleg tussen de onderzoeker en de sponsor, als de toxiciteit van de eerdere behandeling is verminderd tot Graad 1 (NCI CTCAE). Als een patiënt met HNSCC een combinatie van pembrolizumab plus chemotherapie krijgt, moet de eerste Ad-p53-onderzoeksbehandeling worden toegediend 2 weken na voltooiing van de laatste chemotherapiebehandelingen en 5 dagen vóór hun volgende geplande anti-PD-1/anti-PD-L1-dosis . Ad-p53 intratumorale injecties mogen niet worden gegeven binnen 24 uur na infusies met immuuncontrolepuntremmers.
5. Voorafgaande aanvullende maligniteit binnen 2 jaar behalve voor niet-melanoom huidkanker, carcinoom in situ van de borst, mondholte, baarmoederhals of andere vormen van kanker, tenzij goedgekeurd door de sponsor.
6. Eerdere autologe of allogene orgaan- of weefseltransplantatie.

7. Ernstige, actieve comorbiditeit, waaronder een van de volgende:

   1. Actieve klinisch ernstige infectie (graad 2 of hoger, CTCAE) of waarbij intraveneuze antibiotica nodig zijn op het moment van de studiebehandeling.
   2. Trombotische of embolische gebeurtenis in de afgelopen 6 maanden, tenzij goedgekeurd door de sponsor.
   3. Bloeding of bewijs of voorgeschiedenis van klinisch significante bloedingsdiathese of coagulopathie in de afgelopen 3 maanden
   4. Ongecontroleerde hypertensie ondanks behandeling met antihypertensiva (systolische bloeddruk lager dan 160 mmHg of diastolische bloeddruk lager dan 100 mmHg)
   5. Mag geen actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte hebben of immuunonderdrukt zijn
   6. Bekende acute of chronische hepatitis B- of hepatitis C-infectie met tekenen van immunosuppressie
   7. Bekende significante immunodeficiëntie als gevolg van een onderliggende ziekte (bijv. hiv/aids) en/of immunosuppressiva waaronder hoge doses corticosteroïden; HIV-patiënten kunnen door de sponsor worden goedgekeurd als ze worden behandeld met de juiste virale titers.
   8. Ernstige bloeding, bloedspuwing, gastro-intestinale bloeding, CZS-bloeding, klinisch significante bloeding of vaginale bloeding gedurende de laatste 6 maanden
   9. Actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen zijn niet toegestaan
   10. Proefpersonen mogen geen bewijs hebben van auto-immuunpneumonitis of inflammatoire longziekte op CT-scan en thoraxfoto. Longontsteking secundair aan littekenvorming door bestraling is toegestaan ​​bij afwezigheid van kortademigheid.
8. QTCb minder dan 470 ms
9. Systemische behandeling met corticosteroïden gedurende meer dan 6 maanden met doses hoger dan 10 mg prednisolon of equivalent vóór aanvang van het onderzoek
10. Psychologische, familiale, sociologische of geografische of andere aandoening die naar de mening van de onderzoeker geen vervolgonderzoek of andere naleving van het onderzoeksprotocol mogelijk maakt.
11. Proefpersonen hebben mogelijk geen doelwittumoren voor Ad-p53-injectie grenzend aan vitale structuren zoals halsslagaders.