Sicurezza ed efficacia della terapia genica p53 combinata con inibitori del checkpoint immunitario nei tumori solidi.

Criterio di inclusione

1. Consenso informato firmato.
2. Maschio o femmina maggiore o uguale a 18 anni di età (le femmine in età fertile devono essere non gravide con un test di gravidanza negativo e non in allattamento). Maschi e femmine devono usare la contraccezione per tutta la durata dello studio.
3. La diagnosi primaria deve essere confermata istologicamente.
4. Progressione o recidiva di tumori solidi o linfomi adatti alla terapia anti-PD-1/anti-PD-L1.
5. Per quanto possibile, tutte le lesioni bersaglio utilizzate per la determinazione della risposta RECIST dovrebbero essere adatte per l'iniezione intratumorale guidata da ultrasuoni, TC o endoscopica. Se tutte le lesioni bersaglio non possono essere trattate con Ad-p53, ma il paziente è altrimenti idoneo per lo studio, questo dovrebbe essere rivisto con lo Sponsor.
6. I pazienti inseriti nello studio devono avere una malattia valutabile per la risposta utilizzando i criteri RECIST 1.1 con una dimensione minima misurabile della lesione dell'asse più lungo maggiore o uguale a 1,0 cm (CT/MRI) o maggiore o uguale a 2,0 cm (non -elicoidale CT), o diametro nodale più corto maggiore o uguale a 1,5 cm da CT/MRI.
7. Nessuna metastasi cerebrale o metastasi cerebrali trattate e stabili
8. Stato delle prestazioni ECOG 0-1
9. Aspettativa di vita maggiore o uguale a 6 mesi.

10. Midollo osseo adeguato e funzionalità epatica come evidenziato da quanto segue:

    1. ANC maggiore o uguale a 1500 cellule/mm3
    2. AST/SGOT e/o ALT/SGPT minore o uguale a 3,0 x ULN
    3. Fosfatasi alcalina inferiore o uguale a 5 x ULN
    4. Conta piastrinica maggiore o uguale a 100.000 cellule/mm3
    5. Emoglobina ≥9,0 g/dL
    6. Creatinina inferiore a 2,0 mg/dL o clearance della creatinina maggiore o uguale a 50 ml/min
    7. Bilirubina totale inferiore a 1,5 x ULN
    8. Albumina sierica maggiore o uguale a 3,0 g/dL
11. Profilo favorevole del biomarcatore tumorale p53 come definito dalla sequenza del gene p53 wild type, o meno del 20% di cellule tumorali p53 positive mediante immunoistochimica (IHC), o mutazioni del gene p53 che non inibiscono la normale funzione p53 come delezioni geniche, troncamenti o frame- mutazioni shift che provocano tetramerizzazione p53 non funzionale. I profili del gene mutante p53 devono essere esaminati con lo sponsor per confermare l'idoneità.
12. Normali livelli ematici di troponina.
13. Eco con frazioni di eiezione normali.
14. QTcb minore o uguale a 470 ms
15. Normale saturazione di ossigeno polmonare mediante pulsossimetro.
16. Lo stato di coagulazione dovrebbe essere adatto per le iniezioni intratumorali. Tempo di protrombina (PT) inferiore o uguale a 1,5 x ULN (o INR inferiore o uguale a 1,3)*, tempo di tromboplastina parziale (PTT) inferiore o uguale a 1,5 x ULN* *Prolungamento di INR, PT e PTT quando il risultato è da un trattamento anticoagulante terapeutico sono consentiti per i pazienti le cui lesioni iniettabili sono cutanee e/o sottocutanee tali che potrebbe essere applicata una pressione diretta in caso di eccessivo sanguinamento.

Criteri di esclusione

1. Storia di reazioni allergiche a qualsiasi componente dei trattamenti (Ad-p53 o inibitori del checkpoint immunitario).
2. Dipendenza attiva da alcol
3. Neuropatia di grado inferiore o uguale a 2 CTCAE.
4. Fatta eccezione per il trattamento in corso con anti-PD-1 o anti-PD-L1 che è consentito (vedere Criterio di inclusione n. 4 sopra), non dovrebbero esserci altre terapie a base di anticorpi, terapia mirata a piccole molecole, terapia ormonale, chemioterapia, radiazioni , terapia biologica o sperimentale entro 14 giorni dalla prima somministrazione del Trattamento in studio (C1D1). I soggetti con precedenti prodotti citotossici o sperimentali meno di 2 settimane prima del trattamento di prova potrebbero essere idonei dopo la discussione tra lo sperimentatore e lo Sponsor, se le tossicità del trattamento precedente sono state risolte al Grado 1 (NCI CTCAE). Se un paziente con HNSCC sta ricevendo una combinazione di pembrolizumab e chemioterapia, il primo trattamento in studio con Ad-p53 deve essere somministrato 2 settimane dopo il completamento dei trattamenti chemioterapici finali e 5 giorni prima della successiva dose programmata anti-PD-1/anti-PD-L1 . Le iniezioni intratumorali di Ad-p53 non devono essere somministrate entro 24 ore dall'infusione dell'inibitore del checkpoint immunitario.
5. Precedente tumore maligno aggiuntivo entro 2 anni ad eccezione di cancro della pelle non melanoma, carcinoma in situ della mammella, cavità orale, cervice o altri tumori, salvo approvazione da parte dello Sponsor.
6. Pregresso trapianto autologo o allogenico di organi o tessuti.

7. Comorbidità grave e attiva, inclusa una delle seguenti:

   1. Infezione clinicamente grave attiva (grado 2 o superiore, CTCAE) o che richiede antibiotici per via endovenosa al momento del trattamento in studio.
   2. Evento trombotico o embolico negli ultimi 6 mesi salvo approvazione da parte dello Sponsor.
   3. Sanguinamento o evidenza o anamnesi di diatesi emorragica clinicamente significativa o coagulopatia negli ultimi 3 mesi
   4. Ipertensione incontrollata nonostante il trattamento con farmaci antipertensivi (pressione arteriosa sistolica inferiore a 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica inferiore a 100 mmHg)
   5. Non deve avere una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta o essere immunosoppresso
   6. Infezione acuta o cronica nota da epatite B o epatite C con segni di immunosoppressione
   7. Immunodeficienza significativa nota dovuta a una malattia di base (ad es. HIV/AIDS) e/o farmaci immunosoppressori inclusi corticosteroidi ad alto dosaggio; I pazienti affetti da HIV possono essere approvati dallo Sponsor se in trattamento con titoli virali appropriati.
   8. Grave sanguinamento, emottisi, emorragia gastrointestinale, sanguinamento del SNC, emorragia clinicamente significativa o sanguinamento vaginale negli ultimi 6 mesi
   9. Non sono ammesse metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee
   10. I soggetti non devono avere evidenza di polmonite autoimmune o malattia polmonare infiammatoria alla TAC e alla radiografia del torace. La polmonite secondaria a cicatrizzazione da radiazioni è consentita in assenza di dispnea.
8. QTCb inferiore a 470 ms
9. Trattamento sistemico con corticosteroidi per più di 6 mesi a dosi superiori a 10 mg di prednisolone o equivalente prima dell'ingresso nello studio
10. Condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica o di altro tipo che, a parere dello sperimentatore, non consentirebbe il follow-up dello studio o altra conformità al protocollo dello studio.
11. I soggetti potrebbero non avere tumori target per l'iniezione di Ad-p53 adiacenti a strutture vitali come le arterie carotidi.