Studie radioterapie a durvalumabu u DLBCL a FL (RaDD)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy ve věku 18 let s hmotností vyšší než 30 kg
2. Histologicky prokázaný CD20-pozitivní relabující nebo refrakterní difuzní velkobuněčný non-Hodgkinův lymfom (DLBCL) buď de novo, nebo DLBCL transformovaný z jakéhokoli indolentního B-non-Hodgkinského lymfomu (včetně Richterovy transformace) nebo folikulární lymfom stupně 1-3A nebo stupně 3B podle aktuální klasifikace Světové zdravotnické organizace pro biopsii tkáně. Archivovaná tkáň je povolena, ale musí být získána po poslední známé terapii. Skupina Trial Management Group si ponechává možnost omezit počet přihlášených účastníků s konkrétní histologií.
3. Alespoň 1 linie předchozí léčby lymfomu, která musí zahrnovat CD20 monoklonální protilátku, jako je rituximab, bez léčebné možnosti, jak určil zkoušející. Předchozí radioterapie je povolena.
4. Pacienti s DLBCL nesmějí být způsobilí nebo ochotni podstoupit vysokodávkovou (myeloablativní) chemoterapii (HDC) a transplantaci autologních kmenových buněk (ASCT) NEBO již dříve podstoupili ASCT.
5. Výkonnostní stav Eastern Collaborative Oncology Group 0 nebo 1, pokud to nelze připsat lymfomu, v takovém případě jsou způsobilí také pacienti s výkonnostním statusem 2.
6. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění (alespoň jedno dvourozměrně měřitelné místo onemocnění, které nebylo dříve ozářeno NEBO po radioterapii progredovalo: onemocnění uzlin > 1,5 cm nebo extranodální léze > 1,0 cm v nejdelším kolmém průměru). Nejméně tři místa onemocnění musí být na PET zobrazení avidní FDG A musí být vhodná pro radioterapii podle hodnocení místního výzkumníka radiační onkologie.
7. Jedno místo onemocnění musí být přístupné pro biopsii. Je vhodnější, aby se jednalo o místo, které není plánováno pro radioterapii, ale není nařízeno. Čerstvá biopsie nádoru odebraná během screeningu a/nebo archivní nádorová tkáň odebraná po posledním relapsu/progresi onemocnění (materiál, který byl odebrán před poslední linií léčby, není přijat). Kromě toho je potřeba dostatečné množství materiálu pro příjem archiválií. Pokud nenastane ani jeden stav, je třeba provést novou biopsii nádoru, jak je uvedeno výše.
8. Přiměřená funkce kostní dřeně s krevními destičkami > 50 x109/l; neutrofily > 1,0x109/l v době vstupu do studie, pokud to není připisováno infiltraci kostní dřeně lymfomem.
9. Adekvátní renální funkce definovaná odhadovanou clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (nebo místní standardní institucionální metody).
10. Adekvátní jaterní funkce definovaná hladinou celkového bilirubinu ≤ 2 × horní hranice normálního rozmezí (ULN) (s výjimkou Gilbertovy choroby, kde je hladina ≤ 3 × ULN přijatelná) a hladinami AST a alaninaminotransferázy (ALT) ≤ 2,5 × horní hranice v rozsahu ústavní normy, pokud to není připisováno lymfomu.
11. Žádný souběžný nekontrolovaný zdravotní stav podle zjištění zkoušejícího.
12. Předpokládaná délka života > 3 měsíce.
13. Negativní krevní těhotenský test při screeningu žen ve fertilním věku. Účinná antikoncepce pro muže i ženy, pokud existuje riziko početí.

(Poznámka: Účinky zkušebního léku na vyvíjející se lidský plod nejsou známy, proto ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce, definované jako 2 bariérové ​​metody, nebo 1 bariérová metoda s nitroděložním tělískem, nebo použití orální ženská antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, musí být o tom okamžitě informován ošetřující lékař. U všech žen ve fertilním věku je nutná účinná antikoncepce nejméně 30 dní před a až 3 měsíce po léčbě a mužům bude doporučeno, aby během 3 měsíců po ukončení léčby nepočali dítě. Muži budou požádáni, aby se před léčbou poradili o konzervaci spermatu.) n) Podepsaný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní péče o pacienta.

Kritéria vyloučení:

1. T-buněčný lymfom, Hodgkinův lymfom.
2. Postižení centrálního nervového systému, meningea nebo míchy lymfomem.
3. Předchozí terapie jakoukoli protilátkou nebo lékem zaměřeným na koregulační proteiny T-buněk (imunitní kontrolní body), jako je PD-1, PD-L1 nebo cytotoxický T-lymfocytární antigen-4 (CTLA-4).
4. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, které se může zhoršit při podávání imunostimulační látky:

i) Subjekty s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu jsou způsobilé ii) Subjekty vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy jsou způsobilé, pokud jsou steroidy podávány pouze za účelem hormonální substituce a v dávkách ≤ 10 mg nebo 10 mg ekvivalentu prednisonu denně iii) Je přijatelné podávání steroidů cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (lokální, intranazální, intraokulární nebo inhalační).

e) Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Výjimky z tohoto kritéria jsou následující: i. Intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální steroidní injekce (např. intraartikulární injekce) ii. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisolonu nebo jeho ekvivalentu iii. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)

iv. Pacienti vyžadující steroidy pro kontrolu symptomů během období screeningu mohou dostávat jednu kúru prednisolonu v dávce až 100 mg denně (nebo ekvivalentu) po dobu maximálně 5 dnů podle uvážení místního PI. Steroidy se nesmí podávat do 5 dnů po radioterapii. Všimněte si, že steroidům je optimálně se vyhnout kvůli možnosti snížení aktivity durvalumabu

f) Známé těžké hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky (stupeň ≥ 3 NCI-CTCAE v 4.03), jakákoliv anamnéza anafylaxe nebo nekontrolovaného astmatu (tj. 3 nebo více znaků částečně kontrolovaného astmatu) g) Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze. h) Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk i) Předchozí malignita aktivní během předchozích 2 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.

j) Velký chirurgický zákrok z jakéhokoli důvodu, s výjimkou diagnostické biopsie, do 4 týdnů od zařazení a/nebo pokud se subjekt plně nezotavil z chirurgického zákroku do 4 týdnů od zařazení k) Jakékoli jiné závažné aktivní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně; i) klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (klasifikace New York Heart Association třída ≥ II), nebo závažná srdeční arytmie vyžadující medikaci (včetně prodloužení QTc > 470 ms a/nebo kardiostimulátor) nebo předchozí diagnózu vrozeného syndromu dlouhého QT.

ii) nekontrolovaná aktivní infekce, iii) nekontrolovaný diabetes (např. hemoglobin A1c ≥ 8,5 %) l) Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS), virus hepatitidy B (HBV) nebo hepatitidu Infekce virem C (HCV) při screeningu (pozitivní povrchový antigen HBV nebo HCV RNA, pokud je screeningový test protilátek proti HCV pozitivní) m) Zdravotní nebo psychiatrické stavy, které ohrožují schopnost pacienta poskytnout informovaný souhlas.

o) Subjekt je těhotný, kojící nebo neochotný/neschopný používat vhodnou antikoncepci p) Subjekt váží méně než 30 kg