Eine Studie mit Strahlentherapie und Durvalumab bei DLBCL und FL (RaDD)

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Probanden im Alter von 18 Jahren mit einem Gewicht von mehr als 30 kg
2. Histologisch nachgewiesenes CD20-positives rezidiviertes oder refraktäres diffuses großzelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (DLBCL), entweder de novo oder DLBCL, transformiert aus einem indolenten B-Non-Hodgkin-Lymphom (einschließlich Richter-Transformation) oder follikulärem Lymphom Grad 1-3A oder Grad 3B , gemäß der aktuellen Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation zur Gewebebiopsie. Archiviertes Gewebe ist zulässig, muss jedoch nach der letzten bekannten Therapie gewonnen worden sein. Die Trial Management Group behält sich die Möglichkeit vor, die Anzahl der Teilnehmer mit einer bestimmten Histologie zu begrenzen.
3. Mindestens 1 Linie der vorherigen Behandlung für Lymphom, die einen monoklonalen CD20-Antikörper wie Rituximab enthalten muss, ohne kurative Option, wie vom Prüfarzt festgelegt. Eine vorherige Strahlentherapie ist zulässig.
4. Patienten mit DLBCL dürfen nicht geeignet oder bereit sein, eine hochdosierte (myeloablative) Chemotherapie (HDC) und eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) zu erhalten ODER eine vorherige ASCT erhalten zu haben.
5. Leistungsstatus 0 oder 1 der Eastern Collaborative Oncology Group, es sei denn, sie sind auf ein Lymphom zurückzuführen. In diesem Fall sind auch Patienten mit Leistungsstatus 2 berechtigt.
6. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben (mindestens eine zweidimensional messbare Erkrankungsstelle, die zuvor nicht bestrahlt wurde ODER nach Strahlentherapie fortgeschritten ist: nodale Erkrankung > 1,5 cm oder eine extranodale Läsion > 1,0 cm im längsten senkrechten Durchmesser). Mindestens drei Krankheitsstellen müssen FDG-begeistert bei der PET-Bildgebung UND für eine Strahlentherapie geeignet sein, gemäß der Überprüfung durch den lokalen Strahlenonkologen.
7. Eine Stelle der Erkrankung muss für eine Biopsie zugänglich sein. Es ist vorzuziehen, dass dies eine Stelle ist, die nicht für eine Strahlentherapie geplant, aber nicht vorgeschrieben ist. Eine frische Tumorbiopsie, die während des Screenings entnommen wurde, und/oder archiviertes Tumorgewebe, das nach dem letzten Rückfall/Krankheitsprogression entnommen wurde (Material, das vor der letzten Behandlungslinie entnommen wurde, wird nicht akzeptiert). Darüber hinaus ist für die Annahme des Archivgutes eine ausreichende Menge des Materials erforderlich. Wenn beide Bedingungen nicht auftreten, muss eine frische Tumorbiopsie wie oben beschrieben durchgeführt werden.
8. Ausreichende Knochenmarkfunktion mit Blutplättchen > 50 x 109/l; Neutrophile > 1,0 x 109/l zum Zeitpunkt des Studieneintritts, es sei denn, sie sind auf eine Knochenmarkinfiltration durch ein Lymphom zurückzuführen.
9. Angemessene Nierenfunktion, definiert durch eine geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (oder der lokalen institutionellen Standardmethode).
10. Angemessene Leberfunktion, definiert durch einen Gesamtbilirubinspiegel ≤ 2 × der Obergrenze des Normalbereichs (ULN) (ausgenommen Gilbert-Krankheit, bei dem ein Wert von ≤ 3 × ULN akzeptabel ist) und AST- und Alaninaminotransferase (ALT)-Spiegel ≤ 2,5 × Obergrenze des institutionellen Normalbereichs, sofern sie nicht einem Lymphom zugeschrieben werden.
11. Kein gleichzeitiger unkontrollierter medizinischer Zustand, wie vom Prüfarzt festgestellt.
12. Lebenserwartung > 3 Monate.
13. Negativer Blutschwangerschaftstest beim Screening für Frauen im gebärfähigen Alter. Wirksame Verhütung sowohl für männliche als auch für weibliche Probanden, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht.

(Anmerkung: Die Wirkungen des Studienmedikaments auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, eine wirksame Verhütung anzuwenden, definiert als 2 Barrieremethoden oder 1 Barrieremethode mit einem Intrauterinpessar oder die Verwendung von orales Verhütungsmittel für die Frau. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte der behandelnde Arzt unverzüglich informiert werden. Eine wirksame Empfängnisverhütung mindestens 30 Tage vor und bis zu 3 Monate nach der Behandlung ist für alle Frauen im gebärfähigen Alter erforderlich, und männlichen Probanden wird geraten, in den 3 Monaten nach Abschluss der Behandlung kein Kind zu zeugen. Männliche Probanden werden gebeten, sich vor der Behandlung zur Spermakonservierung beraten zu lassen.) n) Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung, bevor ein studienbezogenes Verfahren durchgeführt wird, das nicht Teil des standardmäßigen Patientenmanagements ist.

Ausschlusskriterien:

1. T-Zell-Lymphom, Hodgkin-Lymphom.
2. Beteiligung des Zentralnervensystems, der Hirnhaut oder des Rückenmarks durch ein Lymphom.
3. Vorherige Therapie mit einem Antikörper oder Medikament, das auf koregulatorische T-Zell-Proteine ​​(Immun-Checkpoints) wie PD-1, PD-L1 oder zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen-4 (CTLA-4) abzielt.
4. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern könnte, wenn sie ein immunstimulierendes Mittel erhalten:

i) Probanden mit Typ-I-Diabetes, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind förderfähig. ii) Probanden, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, sind förderfähig, wenn die Steroide nur zum Zwecke des Hormonersatz und in Dosen ≤ 10 verabreicht werden mg oder 10 mg Äquivalent Prednison pro Tag iii) Die Verabreichung von Steroiden über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, intraokular oder Inhalation), ist akzeptabel.

e) Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind: i. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion) ii. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednisolon oder dessen Äquivalent iii. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)

.iv. Patienten, die während des Screeningzeitraums Steroide zur Symptomkontrolle benötigen, können nach Ermessen des lokalen PI eine einmalige Behandlung mit Prednisolon in einer Dosis von bis zu 100 mg täglich (oder Äquivalent) für maximal 5 Tage erhalten. Steroide dürfen nicht innerhalb von 5 Tagen nach der Strahlentherapie verabreicht werden. Beachten Sie, dass Steroide aufgrund des Potenzials für eine Verringerung der Durvalumab-Aktivität optimal vermieden werden

f) Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (Grad ≥ 3 NCI-CTCAE v 4.03), Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder unkontrolliertes Asthma (d. h. 3 oder mehr Merkmale von teilweise kontrolliertem Asthma) g) Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung. h) Frühere Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation i) Frühere bösartige Erkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.

j) Größere Operation aus irgendeinem Grund, außer diagnostischer Biopsie, innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung und/oder wenn sich der Proband nicht vollständig von der Operation innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung erholt hat k) Jede andere schwere aktive Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf; i) klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (Klassifikation der New York Heart Association Klasse ≥ II) oder schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern (einschließlich QTc-Verlängerung von > 470 ms und/oder Schrittmacher) oder vorherige Diagnose eines angeborenen Long-QT-Syndroms.

ii) unkontrollierte aktive Infektion, iii) unkontrollierter Diabetes (z. B. Hämoglobin A1c ≥ 8,5 %) l) Bekannte Vorgeschichte von positiven Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS), Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis C-Virus (HCV)-Infektion beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-RNA, wenn der Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv ist) m) Medizinische oder psychiatrische Bedingungen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine Einverständniserklärung abzugeben.

o) Die Testperson ist schwanger, stillt oder ist nicht willens/nicht in der Lage, eine angemessene Verhütung anzuwenden. p) Die Testperson wiegt weniger als 30 kg