Испытание лучевой терапии и дурвалумаба при ДВККЛ и ФЛ (RaDD)

Критерии включения:

1. Субъекты мужского или женского пола в возрасте 18 лет с массой тела более 30 кг.
2. Гистологически доказанная CD20-положительная рецидивирующая или рефрактерная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома (ДВККЛ) de novo или ДВККЛ, трансформированная из любой индолентной В-неходжкинской лимфомы (включая трансформацию Рихтера) или фолликулярная лимфома степени 1–3А или степени 3В , согласно действующей классификации Всемирной организации здравоохранения по биопсии тканей. Архивные ткани разрешены, однако они должны быть получены после последней известной терапии. Группа управления испытаниями оставляет за собой возможность ограничить количество участников, зарегистрированных с определенным гистологическим исследованием.
3. По крайней мере, 1 линия предыдущего лечения лимфомы, которая должна включать моноклональные антитела к CD20, такие как ритуксимаб, без вариантов лечения, определенных исследователем. Допускается предварительная лучевая терапия.
4. Пациенты с ДВККЛ не должны иметь права или желания получать высокодозную (миелоаблативную) химиотерапию (ГДХ) и трансплантацию аутологичных стволовых клеток (АТСК) ИЛИ ранее уже получали АТСК.
5. Восточная коллаборативная онкологическая группа с рабочим статусом 0 или 1, если только это не связано с лимфомой, и в этом случае пациенты с рабочим статусом 2 также имеют право на участие.
6. Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание (по крайней мере, один двумерно измеримый участок заболевания, который ранее не подвергался облучению ИЛИ прогрессировал после лучевой терапии: узловое поражение >1,5 см или экстранодальное поражение >1,0 см в самом длинном перпендикулярном диаметре). По крайней мере, три очага заболевания должны быть чувствительны к ФДГ на ПЭТ-изображениях И поддаваться лучевой терапии в соответствии с обзором местного исследователя радиационной онкологии.
7. Один очаг заболевания должен поддаваться биопсии. Предпочтительно, чтобы это место не планировалось для лучевой терапии, но и не требовалось. Свежая биопсия опухоли, собранная во время скрининга, и/или архивная опухолевая ткань, собранная после последнего рецидива/прогрессирования заболевания (материал, собранный до последней линии лечения, не принимается). Кроме того, для принятия архивного материала требуется достаточное количество материала. Если ни одно из условий не возникает, необходимо выполнить биопсию свежей опухоли, как указано выше.
8. Адекватная функция костного мозга с тромбоцитами > 50 x 109/л; нейтрофилы > 1,0x109/л на момент включения в исследование, если только это не связано с инфильтрацией костного мозга лимфомой.
9. Адекватная функция почек определяется расчетным клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (или стандартному методу местного учреждения).
10. Адекватная функция печени, определяемая уровнем общего билирубина ≤ 2 × верхней границы нормы (ВГН) (за исключением болезни Жильбера, при которой допустим уровень ≤ 3 × ВГН) и уровнями АСТ и аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≤ 2,5 × верхней границы институционального нормального диапазона, если не связано с лимфомой.
11. Отсутствие сопутствующего неконтролируемого медицинского состояния, установленного исследователем.
12. Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев.
13. Отрицательный тест крови на беременность при скрининге женщин детородного возраста. Эффективная контрацепция как для мужчин, так и для женщин, если существует риск зачатия.

(Примечание: влияние исследуемого препарата на развивающийся плод человека неизвестно; таким образом, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование эффективной контрацепции, определяемой как 2 барьерных метода, или 1 барьерный метод с внутриматочной спиралью, или использование оральные женские контрацептивы. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, в то время как она или ее партнер участвуют в этом исследовании, следует немедленно сообщить об этом лечащему врачу. Эффективная контрацепция по крайней мере за 30 дней до и в течение 3 месяцев после лечения требуется для всех женщин детородного возраста, а субъектам мужского пола будет рекомендовано не заводить ребенка в течение 3 месяцев после завершения лечения. Субъектам мужского пола будет предложено обратиться за советом по сохранению спермы до лечения.) n) Подписанное письменное информированное согласие до проведения любой процедуры, связанной с исследованием, которая не является частью стандартного ведения пациента.

Критерий исключения:

1. Т-клеточная лимфома, лимфома Ходжкина.
2. Поражение центральной нервной системы, мозговых оболочек или спинного мозга лимфомой.
3. Предшествующая терапия любым антителом или лекарственным средством, нацеленным на корегуляторные белки Т-клеток (иммунные контрольные точки), такие как PD-1, PD-L1 или цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген-4 (CTLA-4).
4. Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства:

i) Субъекты с диабетом типа I, витилиго, псориазом, гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие ii) Субъекты, нуждающиеся в заместительной гормональной терапии кортикостероидами, имеют право на участие, если стероиды вводятся только с целью гормональной заместительной терапии и в дозах ≤ 10 мг или 10 мг эквивалента преднизолона в день iii) Допускается введение стероидов способами, которые, как известно, приводят к минимальному системному воздействию (местное, интраназальное, внутриглазное или ингаляционное).

e) Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются: i. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция) ii. Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента iii. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)

.iv.Пациенты, нуждающиеся в стероидах для контроля симптомов в период скрининга, могут получить однократный курс преднизолона в дозе до 100 мг в день (или эквивалентной) в течение максимум 5 дней по усмотрению местного ИП. Стероиды нельзя давать в течение 5 дней после лучевой терапии. Обратите внимание, что стероидов лучше избегать из-за потенциального снижения активности дурвалумаба.

f) Известные тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела (степень ≥ 3 по NCI-CTCAE v 4.03), анафилаксия в анамнезе или неконтролируемая астма (то есть 3 или более признаков частично контролируемой астмы) g) Интерстициальное заболевание легких в анамнезе. h) Трансплантация органов в анамнезе, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток i) Предшествующее злокачественное новообразование, активное в течение предыдущих 2 лет, за исключением локально излечимых видов рака, которые были очевидно излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.

j) серьезное хирургическое вмешательство по любой причине, кроме диагностической биопсии, в течение 4 недель после включения и/или если субъект не полностью восстановился после операции в течение 4 недель после включения k) любое другое серьезное активное заболевание, включая, помимо прочего; i) клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: церебральный сосудистый инцидент/инсульт (< 6 месяцев до включения), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). Класс ≥ II), или серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения (включая удлинение интервала QTc > 470 мс и/или установка кардиостимулятора), или предшествующий диагноз врожденного синдрома удлиненного интервала QT.

ii) неконтролируемая активная инфекция, iii) неконтролируемый диабет (например, гемоглобин A1c ≥ 8,5%) Инфицирование вирусом С (HCV) при скрининге (положительный поверхностный антиген HBV или РНК HCV, если скрининговый тест на антитела к HCV положительный) m) Медицинские или психиатрические состояния, которые ставят под угрозу способность пациента дать информированное согласие.

o) Субъект беременна, кормит грудью или не желает/не может использовать адекватную контрацепцию. p) Субъект весит менее 30 кг.