Et forsøg med strålebehandling og Durvalumab i DLBCL og FL (RaDD)

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 år, der vejer mere end 30 kg
2. Histologisk bevist CD20-positivt recidiverende eller refraktært diffust stort B-cellet non-Hodgkin-lymfom (DLBCL) enten de novo eller DLBCL transformeret fra ethvert indolent B-non-Hodgkin-lymfom (inklusive Richters transformation) eller follikulært lymfom grad 1-3B eller grad 1-3B , ifølge Verdenssundhedsorganisationens nuværende klassifikation om vævsbiopsi. Arkiveret væv er tilladt, men skal være opnået efter den sidst kendte behandling. Forsøgsledelsesgruppen bevarer muligheden for at begrænse antallet af deltagere, der er tilmeldt med en specifik histologi.
3. Mindst 1 linje af tidligere behandling for lymfom, som skal omfatte et CD20 monoklonalt antistof såsom rituximab, uden nogen helbredende mulighed som bestemt af investigator. Forudgående strålebehandling er tilladt.
4. Patienter med DLBCL må ikke være kvalificerede eller villige til at modtage højdosis (myeloablativ) kemoterapi (HDC) og autolog stamcelletransplantation (ASCT) ELLER har modtaget tidligere ASCT.
5. Eastern Collaborative Oncology Group præstationsstatus 0 eller 1, medmindre det kan tilskrives lymfom, i hvilket tilfælde patienter med præstationsstatus 2 også er kvalificerede.
6. Patienter skal have målbar sygdom (mindst et bi-dimensionelt målbart sygdomssted, som ikke tidligere er blevet bestrålet ELLER er udviklet efter strålebehandling: nodal sygdom >1,5 cm eller en ekstranodal læsion > 1,0 cm i længste vinkelret diameter). Mindst tre sygdomssteder skal være FDG-ivrige på PET-billeddannelse OG modtagelige for strålebehandling i henhold til lokal strålingsonkologisk investigator-gennemgang.
7. Et sygdomssted skal være modtageligt for biopsi. Det er at foretrække, at dette er et sted, der ikke er planlagt til strålebehandling, men ikke påbudt. En frisk tumorbiopsi indsamlet under screening og/eller arkivtumorvæv opsamlet efter sidste tilbagefald/sygdomsprogression (materiale, som er blevet indsamlet før sidste behandlingslinje accepteres ikke). Derudover kræves en tilstrækkelig mængde af materialet til accept af arkivmaterialet. Hvis ingen af ​​tilstandene opstår, skal der udføres en frisk tumorbiopsi som angivet ovenfor.
8. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion med blodplader > 50 x109/l; neutrofiler > 1,0x109/l på tidspunktet for studiestart, medmindre det tilskrives knoglemarvsinfiltration af lymfom.
9. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret ved en estimeret kreatininclearance ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen (eller lokal institutionel standardmetode).
10. Tilstrækkelig leverfunktion defineret ved et totalt bilirubinniveau ≤ 2 × den øvre grænse for normalområdet (ULN) (eksklusive Gilberts sygdom, hvor et niveau på ≤ 3 × ULN er acceptabelt) og ASAT og alaninaminotransferase (ALAT) niveauer ≤ 2,5 × øvre grænse af institutionelt normalområde, medmindre det tilskrives lymfom.
11. Ingen samtidig ukontrolleret medicinsk tilstand som bestemt af investigator.
12. Forventet levetid > 3 måneder.
13. Negativ blodgraviditetstest ved screening for kvinder i den fødedygtige alder. Effektiv prævention til både mandlige og kvindelige forsøgspersoner, hvis der er risiko for befrugtning.

(Bemærk: Virkningerne af forsøgslægemidlet på det menneskelige foster under udvikling er ukendte; derfor skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge effektiv prævention, defineret som 2 barrieremetoder, eller 1 barrieremetode med en intrauterin enhed, eller brug af oral kvindelig prævention. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i dette forsøg, skal den behandlende læge informeres omgående. Effektiv prævention mindst 30 dage før og op til 3 måneder efter behandling er påkrævet for alle kvinder i den fødedygtige alder, og mandlige forsøgspersoner vil blive frarådet at få et barn i de 3 måneder efter behandlingens afslutning. Mandlige forsøgspersoner vil blive bedt om at søge rådgivning om konservering af sæd før behandling.) n) Underskrevet skriftligt informeret samtykke, før der udføres en forsøgsrelateret procedure, som ikke er en del af standardpatientbehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

1. T-celle lymfom, Hodgkin lymfom.
2. Centralnervesystem, meningeal eller rygmarvspåvirkning af lymfom.
3. Forudgående terapi med ethvert antistof eller lægemiddel, der er målrettet mod T-celle-koregulerende proteiner (immune kontrolpunkter), såsom PD-1, PD-L1 eller cytotoksisk T-lymfocytantigen-4 (CTLA-4).
4. Patienter med aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres, når de får et immunstimulerende middel:

i) Personer med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er berettigede ii) Personer, der har behov for hormonsubstitution med kortikosteroider, er berettigede, hvis steroiderne kun administreres med henblik på hormonel erstatning og i doser ≤ 10 mg eller 10 mg ækvivalent prednison pr. dag iii) Administration af steroider ad en vej, der vides at resultere i en minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intro-okulær eller inhalation) er acceptabel.

e) Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium: i. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion) ii. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednisolon eller tilsvarende iii. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)

iv.Patienter, der har behov for steroider til symptomkontrol i screeningsperioden, kan få en enkelt kur med prednisolon i en dosis på op til 100 mg dagligt (eller tilsvarende) i maksimalt 5 dage efter den lokale PI's skøn. Steroider må ikke gives inden for 5 dage efter strålebehandling. Bemærk, at steroider undgås optimalt på grund af potentialet for reduktion i durvalumab-aktivitet

f) Kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (grad ≥ 3 NCI-CTCAE v 4.03), enhver historie med anafylaksi eller ukontrolleret astma (dvs. 3 eller flere træk ved delvist kontrolleret astma) g) Tidligere interstitiel lungesygdom. h) Tidligere organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation i) Tidligere malignitet aktiv inden for de foregående 2 år undtagen lokalt helbredelige kræftformer, som tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ af prostata, livmoderhals eller bryst.

j) Større operation uanset årsag, undtagen diagnostisk biopsi, inden for 4 uger efter tilmelding og/eller hvis forsøgspersonen ikke er kommet sig helt efter operationen inden for 4 uger efter tilmelding k) Enhver anden alvorlig aktiv sygdom, inklusive men ikke begrænset til; i) klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina pectoris, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association Classification Klasse ≥ II), eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin (inklusive QTc-forlængelse på > 470 ms og/eller pacemaker) eller forudgående diagnose af medfødt langt QT-syndrom.

ii) ukontrolleret aktiv infektion, iii) ukontrolleret diabetes (f.eks. hæmoglobin A1c ≥ 8,5%) l) Kendt historie med test positiv for human immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion ved screening (positivt HBV overfladeantigen eller HCV RNA, hvis anti-HCV antistof screening tester positiv) m) Medicinske eller psykiatriske tilstande, der kompromitterer patientens evne til at give informeret samtykke.

o) Forsøgspersonen er gravid, ammende eller uvillig/ude af stand til at bruge passende prævention p) Forsøgsperson vejer mindre end 30 kg