En utprøving av strålebehandling og Durvalumab i DLBCL og FL (RaDD)

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner i alderen 18 år som veier mer enn 30 kg
2. Histologisk bevist CD20-positivt residiverende eller refraktært diffust stort B-celle non-Hodgkin lymfom (DLBCL) enten de novo eller DLBCL transformert fra ethvert indolent B-non-Hodgkin lymfom (inkludert Richters transformasjon) eller follikulært lymfom grad 1-3B, eller grad 1-3B , ifølge den gjeldende Verdens helseorganisasjons klassifisering om vevsbiopsi. Arkivert vev er tillatt, men må være innhentet etter siste kjente behandling. Prøveledergruppen beholder muligheten til å begrense antall deltakere som er registrert med en spesifikk histologi.
3. Minst 1 linje med tidligere behandling for lymfom som må inkludere et CD20 monoklonalt antistoff som rituximab, uten kurativ mulighet som bestemt av etterforskeren. Forutgående strålebehandling er tillatt.
4. Pasienter med DLBCL må ikke være kvalifisert eller villige til å motta høydose (myeloablativ) kjemoterapi (HDC) og autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) ELLER har mottatt ASCT tidligere.
5. Eastern Collaborative Oncology Group ytelsesstatus 0 eller 1, med mindre det kan tilskrives lymfom, i hvilket tilfelle pasienter med ytelsesstatus 2 også er kvalifisert.
6. Pasienter må ha målbar sykdom (minst ett todimensjonalt målbart sykdomssted som ikke tidligere har blitt bestrålt ELLER har progrediert etter strålebehandling: nodal sykdom >1,5 cm eller en ekstranodal lesjon > 1,0 cm i lengste vinkelrett diameter). Minst tre sykdomssteder må være FDG-avid på PET-avbildning OG mottagelig for strålebehandling i henhold til lokal strålingsonkologisk etterforsker.
7. Ett sykdomssted må være mottakelig for biopsi. Det er å foretrekke at dette er et sted som ikke er planlagt for strålebehandling, men ikke pålagt. En fersk tumorbiopsi samlet under screening og/eller arkivert tumorvev samlet etter siste tilbakefall/sykdomsprogresjon (materiale som er samlet inn før siste behandlingslinje aksepteres ikke). I tillegg kreves det en tilstrekkelig mengde av materialet for aksept av arkivmaterialet. Hvis ingen av tilstandene oppstår, må en ny tumorbiopsi utføres som angitt ovenfor.
8. Tilstrekkelig benmargsfunksjon med blodplater > 50 x109/l; nøytrofiler > 1,0x109/l på tidspunktet for studiestart med mindre det skyldes benmarginfiltrasjon av lymfom.
9. Adekvat nyrefunksjon definert ved en estimert kreatininclearance ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen (eller lokal institusjonell standardmetode).
10. Tilstrekkelig leverfunksjon definert av et totalt bilirubinnivå ≤ 2 × øvre grense for normalområdet (ULN) (unntatt Gilberts sykdom der et nivå på ≤ 3 × ULN er akseptabelt) og ASAT- og alaninaminotransferase (ALAT)-nivåer ≤ 2,5 × øvre grense av institusjonelt normalområde med mindre det tilskrives lymfom.
11. Ingen samtidig ukontrollert medisinsk tilstand som bestemt av etterforskeren.
12. Forventet levealder > 3 måneder.
13. Negativ blodgraviditetstest ved screening for kvinner i fertil alder. Effektiv prevensjon for både mannlige og kvinnelige forsøkspersoner dersom risikoen for befruktning er til stede.

(Merk: Effekten av utprøvingsmedisinen på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; derfor må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke effektiv prevensjon, definert som 2 barrieremetoder, eller 1 barrieremetode med en intrauterin enhet, eller bruk av oral prevensjon for kvinner. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør behandlende lege informeres umiddelbart. Effektiv prevensjon minst 30 dager før og inntil 3 måneder etter behandling er nødvendig for alle kvinner i fertil alder, og mannlige forsøkspersoner vil bli rådet til ikke å få barn i løpet av 3 måneder etter avsluttet behandling. Mannlige forsøkspersoner vil bli bedt om å søke råd om bevaring av sæd før behandling.) n) Signert skriftlig informert samtykke før en prøverelatert prosedyre utføres som ikke er en del av standard pasientbehandling.

Ekskluderingskriterier:

1. T-celle lymfom, Hodgkin lymfom.
2. Sentralnervesystem, meningeal eller ryggmargspåvirkning av lymfom.
3. Tidligere terapi med et hvilket som helst antistoff eller medikament rettet mot T-celle koregulatoriske proteiner (immune kontrollpunkter) som PD-1, PD-L1 eller cytotoksisk T-lymfocytt-antigen-4 (CTLA-4).
4. Pasienter med aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når de får et immunstimulerende middel:

i) Personer med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom som ikke trenger immunsuppressiv behandling er kvalifisert ii) Pasienter som trenger hormonerstatning med kortikosteroider er kvalifisert dersom steroidene kun administreres for hormonell erstatning og ved doser ≤ 10 mg eller 10 mg ekvivalent prednison per dag iii) Administrering av steroider via en vei som er kjent for å resultere i minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intro-okulær eller inhalasjon) er akseptabel.

e) Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet: i. Intranasale, inhalerte, topiske steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon) ii. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag av prednisolon eller tilsvarende iii. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)

iv. Pasienter som trenger steroider for symptomkontroll i løpet av screeningsperioden, kan få en enkelt kur med prednisolon i en dose på opptil 100 mg daglig (eller tilsvarende) i maksimalt 5 dager etter den lokale PI. Steroider må ikke gis innen 5 dager etter strålebehandling. Merk at steroider unngås optimalt på grunn av potensialet for reduksjon i durvalumab-aktivitet

f) Kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (grad ≥ 3 NCI-CTCAE v 4.03), enhver historie med anafylaksi eller ukontrollert astma (det vil si 3 eller flere trekk ved delvis kontrollert astma) g) Tidligere interstitiell lungesykdom. h) Tidligere organtransplantasjon, inkludert allogen stamcelletransplantasjon i) Tidligere malignitet aktiv i løpet av de siste 2 årene bortsett fra lokalt helbredende kreftformer som tilsynelatende har blitt helbredet, slik som hudkreft i basal eller plateepitel, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ av prostata, livmorhalsen eller brystet.

j) Større kirurgi uansett årsak, unntatt diagnostisk biopsi, innen 4 uker etter påmelding og/eller hvis forsøkspersonen ikke har kommet seg helt etter operasjonen innen 4 uker etter påmelding k) Enhver annen alvorlig aktiv sykdom, inkludert men ikke begrenset til; i) klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag (< 6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding), ustabil angina pectoris, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association Classification Klasse ≥ II), eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering (inkludert QTc-forlengelse på > 470 ms og/eller pacemaker) eller tidligere diagnose av medfødt lang QT-syndrom.

ii) ukontrollert aktiv infeksjon, iii) ukontrollert diabetes (f.eks. hemoglobin A1c ≥ 8,5%) l) Kjent historie med testing positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon ved screening (positivt HBV-overflateantigen eller HCV-RNA hvis anti-HCV-antistoffscreening tester positiv) m) Medisinske eller psykiatriske tilstander som kompromitterer pasientens evne til å gi informert samtykke.

o) Forsøkspersonen er gravid, ammer eller vil/ikke i stand til å bruke adekvat prevensjon p) Forsøkspersonen veier mindre enn 30 kg