Un ensayo de radioterapia y durvalumab en DLBCL y FL (RaDD)

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos o femeninos mayores de 18 años que pesen más de 30 kg
2. Linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes (DLBCL, por sus siglas en inglés) de células B grandes (DLBCL, por sus siglas en inglés) difuso CD20 positivo comprobado histológicamente, ya sea de novo o transformado de cualquier linfoma no Hodgkin B indolente (incluida la transformación de Richter) o linfoma folicular de grado 1-3A o grado 3B , según la clasificación actual de la Organización Mundial de la Salud sobre biopsia tisular. Se permite el tejido archivado, sin embargo, debe haberse obtenido después de la última terapia conocida. El Grupo de gestión de ensayos conserva la opción de limitar el número de participantes inscritos con una histología específica.
3. Al menos 1 línea de tratamiento previo para linfoma que debe incluir un anticuerpo monoclonal CD20 como rituximab, sin opción curativa según lo determine el investigador. Se permite radioterapia previa.
4. Los pacientes con DLBCL no deben ser elegibles o estar dispuestos a recibir dosis altas de quimioterapia (mieloablativa) (HDC) y trasplante autólogo de células madre (ASCT) O han recibido ASCT anteriormente.
5. Estado funcional 0 o 1 del Eastern Collaborative Oncology Group, a menos que sea atribuible a un linfoma, en cuyo caso los pacientes con estado funcional 2 también son elegibles.
6. Los pacientes deben tener una enfermedad medible (al menos un sitio de la enfermedad medible bidimensionalmente que no haya sido irradiado previamente O haya progresado después de la radioterapia: enfermedad ganglionar > 1,5 cm o una lesión extraganglionar > 1,0 cm en el diámetro perpendicular más largo). Al menos tres sitios de la enfermedad deben ser ávidos de FDG en las imágenes de PET Y susceptibles de radioterapia de acuerdo con la revisión del investigador de oncología radioterápica local.
7. Un sitio de la enfermedad debe ser susceptible de biopsia. Es preferible que este sea un sitio no planificado para radioterapia, pero no obligatorio. Una biopsia de tumor fresco recolectada durante la selección y/o tejido tumoral de archivo recolectado después de la última recaída/progresión de la enfermedad (no se acepta material que se haya recolectado antes de la última línea de tratamiento). Además, se requiere una cantidad suficiente del material para la aceptación del material de archivo. Si no se produce ninguna de las condiciones, se debe realizar una biopsia de tumor fresco como se indicó anteriormente.
8. Función adecuada de la médula ósea con plaquetas > 50 x109/l; neutrófilos > 1,0x109/l en el momento del ingreso al estudio, a menos que se atribuya a la infiltración de la médula ósea por linfoma.
9. Función renal adecuada definida por un aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o el método estándar institucional local).
10. Función hepática adecuada definida por un nivel de bilirrubina total ≤ 2 × el límite superior del rango normal (LSN) (excluyendo la enfermedad de Gilbert donde un nivel de ≤ 3 × LSN es aceptable) y niveles de AST y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × límite superior del rango normal institucional a menos que se atribuya a un linfoma.
11. Ninguna condición médica concurrente no controlada según lo determinado por el investigador.
12. Esperanza de vida > 3 meses.
13. Prueba de embarazo en sangre negativa en el cribado de mujeres en edad fértil. Anticoncepción eficaz tanto para hombres como para mujeres si existe riesgo de concepción.

(Nota: Se desconocen los efectos del fármaco del ensayo sobre el feto humano en desarrollo; por lo tanto, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz, definido como 2 métodos de barrera, o 1 método de barrera con un dispositivo intrauterino, o el uso de anticonceptivo oral femenino. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este ensayo, se debe informar de inmediato al médico tratante. Se requiere anticoncepción eficaz al menos 30 días antes y hasta 3 meses después del tratamiento para todas las mujeres en edad fértil y se aconsejará a los hombres que no engendren un hijo durante los 3 meses posteriores a la finalización del tratamiento. Se solicitará a los sujetos masculinos que busquen asesoramiento sobre la conservación del esperma antes del tratamiento). n) Consentimiento informado por escrito firmado antes de que se lleve a cabo cualquier procedimiento relacionado con el ensayo que no sea parte del manejo estándar del paciente.

Criterio de exclusión:

1. Linfoma de células T, linfoma de Hodgkin.
2. Compromiso del sistema nervioso central, meníngeo o de la médula espinal por linfoma.
3. Terapia previa con cualquier anticuerpo o fármaco dirigido a proteínas correguladoras de células T (puntos de control inmunitario) como PD-1, PD-L1 o antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4).
4. Pacientes con enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulador:

i) Los sujetos con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, enfermedad hipotiroidea o hipertiroidea que no requieran tratamiento inmunosupresor son elegibles ii) Los sujetos que requieren reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con el propósito de reemplazo hormonal y en dosis ≤ 10 mg o el equivalente de 10 mg de prednisona por día iii) Es aceptable la administración de esteroides a través de una vía que se sabe que produce una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intro-ocular o inhalación).

e) Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio: i. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular) ii. Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisolona o su equivalente iii. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)

.iv.Los pacientes que requieran esteroides para el control de los síntomas durante el período de selección pueden recibir un ciclo único de prednisolona en una dosis de hasta 100 mg diarios (o equivalente) durante un máximo de 5 días a discreción del PI local. Los esteroides no deben administrarse dentro de los 5 días posteriores a la radioterapia. Tenga en cuenta que los esteroides se evitan de manera óptima debido al potencial de reducción de la actividad de durvalumab

f) Reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a anticuerpos monoclonales (Grado ≥ 3 NCI-CTCAE v 4.03), cualquier antecedente de anafilaxia o asma no controlada (es decir, 3 o más características de asma parcialmente controlada) g) Historial de enfermedad pulmonar intersticial. h) Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre i) Neoplasia maligna anterior activa en los 2 años anteriores, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel de células basales o escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de la próstata, el cuello uterino o la mama.

j) Cirugía mayor por cualquier motivo, excepto biopsia diagnóstica, dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción y/o si el sujeto no se ha recuperado por completo de la cirugía dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción k) Cualquier otra enfermedad activa grave, incluidas, entre otras; i) enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente vascular cerebral/ictus (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York Clase ≥ II), o arritmia cardíaca grave que requiera medicación (incluyendo prolongación del intervalo QTc > 470 ms y/o marcapasos) o diagnóstico previo de síndrome de QT largo congénito.

ii) infección activa no controlada, iii) diabetes no controlada (p. ej., hemoglobina A1c ≥ 8,5 %) l) Historial conocido de prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), virus de la hepatitis B (VHB) o hepatitis Infección por el virus C (VHC) en la selección (antígeno de superficie del VHB o ARN del VHC positivo si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva) m) Condiciones médicas o psiquiátricas que comprometen la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado.

o) El sujeto está embarazada, amamantando o no quiere/no puede usar un método anticonceptivo adecuado p) El sujeto pesa menos de 30 kg