Una prova di radioterapia e durvalumab in DLBCL e FL (RaDD)

Criterio di inclusione:

1. Soggetti di sesso maschile o femminile di età superiore ai 18 anni e di peso superiore a 30 kg
2. Linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B (DLBCL) CD20 positivo recidivato o refrattario, istologicamente dimostrato, sia de novo che DLBCL trasformato da qualsiasi linfoma B-non-Hodgkin indolente (inclusa la trasformazione di Richter) o linfoma follicolare di grado 1-3A o di grado 3B , secondo l'attuale classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità sulla biopsia tissutale. Il tessuto archiviato è consentito, tuttavia deve essere stato ottenuto dopo l'ultima terapia nota. Il Trial Management Group conserva la possibilità di limitare il numero di partecipanti arruolati con un'istologia specifica.
3. Almeno 1 linea di trattamento precedente per il linfoma che deve includere un anticorpo monoclonale CD20 come rituximab, senza opzione curativa come determinato dallo sperimentatore. È consentita una precedente radioterapia.
4. I pazienti con DLBCL non devono essere idonei o disposti a ricevere chemioterapia (HDC) ad alte dosi (mieloablativa) e trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) OPPURE hanno ricevuto un precedente ASCT.
5. Performance status 0 o 1 dell'Eastern Collaborative Oncology Group, a meno che non sia attribuibile a linfoma, nel qual caso sono idonei anche i pazienti con performance status 2.
6. I pazienti devono avere una malattia misurabile (almeno un sito di malattia misurabile bidimensionalmente che non è stato precedentemente irradiato OPPURE è progredito dopo la radioterapia: malattia linfonodale > 1,5 cm o una lesione extranodale > 1,0 cm nel diametro perpendicolare più lungo). Almeno tre siti di malattia devono essere avidi di FDG all'imaging PET E suscettibili di radioterapia secondo la revisione degli investigatori di radioterapia oncologica locale.
7. Un sito della malattia deve essere suscettibile di biopsia. È preferibile che si tratti di un sito non previsto per la radioterapia, ma non obbligatorio. Una nuova biopsia tumorale raccolta durante lo screening e/o il tessuto tumorale archiviato raccolto dopo l'ultima recidiva/progressione della malattia (il materiale raccolto prima dell'ultima linea di trattamento non è accettato). Inoltre, è richiesta una quantità sufficiente di materiale per l'accettazione del materiale d'archivio. Se nessuna delle due condizioni si verifica, è necessario eseguire una nuova biopsia del tumore come indicato sopra.
8. Adeguata funzionalità del midollo osseo con piastrine > 50 x109/l; neutrofili > 1,0x109/l al momento dell'ingresso nello studio, a meno che non sia attribuito a infiltrazione del midollo osseo da linfoma.
9. Adeguata funzionalità renale definita da una clearance della creatinina stimata ≥ 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (o metodo standard istituzionale locale).
10. Adeguata funzionalità epatica definita da un livello di bilirubina totale ≤ 2 × il limite superiore della norma (ULN) (esclusa la malattia di Gilbert dove un livello di ≤ 3 × ULN è accettabile) e livelli di AST e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × limite superiore del range normale istituzionale a meno che non sia attribuito a linfoma.
11. Nessuna condizione medica incontrollata concomitante come determinato dall'investigatore.
12. Aspettativa di vita > 3 mesi.
13. Test di gravidanza ematico negativo allo screening per le donne in età fertile. Contraccezione efficace sia per i soggetti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile se esiste il rischio di concepimento.

(Nota: gli effetti del farmaco sperimentale sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; pertanto, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace, definita come 2 metodi di barriera o 1 metodo di barriera con un dispositivo intrauterino o l'uso di contraccettivo orale femminile. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, il medico curante deve essere informato immediatamente. È necessaria una contraccezione efficace almeno 30 giorni prima e fino a 3 mesi dopo il trattamento per tutte le donne in età fertile e ai soggetti di sesso maschile verrà consigliato di non procreare durante i 3 mesi successivi al completamento del trattamento. Ai soggetti di sesso maschile sarà richiesto di chiedere consiglio sulla conservazione dello sperma prima del trattamento.) n) Consenso informato scritto firmato prima che venga intrapresa qualsiasi procedura correlata allo studio che non rientri nella gestione standard del paziente.

Criteri di esclusione:

1. Linfoma a cellule T, linfoma di Hodgkin.
2. Interessamento del sistema nervoso centrale, delle meningi o del midollo spinale da parte del linfoma.
3. Terapia precedente con qualsiasi anticorpo o farmaco mirato alle proteine ​​​​coregolatorie delle cellule T (punti di controllo immunitari) come PD-1, PD-L1 o antigene-4 dei linfociti T citotossici (CTLA-4).
4. Pazienti con malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando ricevono un agente immunostimolante:

i) Sono idonei i soggetti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo ii) Sono idonei i soggetti che necessitano di sostituzione ormonale con corticosteroidi se gli steroidi sono somministrati solo a scopo di sostituzione ormonale e a dosi ≤ 10 mg o 10 mg di prednisone equivalente al giorno iii) La somministrazione di steroidi attraverso una via nota per determinare un'esposizione sistemica minima (topica, intranasale, introoculare o inalazione) è accettabile.

e) Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio: i. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare) ii. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisolone o suo equivalente iii. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)

.iv. I pazienti che richiedono steroidi per il controllo dei sintomi durante il periodo di screening possono ricevere un singolo ciclo di prednisolone a una dose fino a 100 mg al giorno (o equivalente) per un massimo di 5 giorni a discrezione del PI locale. Gli steroidi non devono essere somministrati entro 5 giorni dalla radioterapia. Si noti che gli steroidi sono evitati in modo ottimale a causa della potenziale riduzione dell'attività di durvalumab

f) Reazioni note di ipersensibilità grave agli anticorpi monoclonali (grado ≥ 3 NCI-CTCAE v 4.03), qualsiasi storia di anafilassi o asma non controllato (ovvero 3 o più caratteristiche di asma parzialmente controllato) g) Storia pregressa di malattia polmonare interstiziale. h) Pregresso trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali i) Pregresso tumore maligno attivo nei 2 anni precedenti, ad eccezione dei tumori curabili localmente che sono stati apparentemente curati, come il carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, il carcinoma superficiale della vescica o il carcinoma in situ della prostata, della cervice o del seno.

j) Chirurgia maggiore per qualsiasi motivo, ad eccezione della biopsia diagnostica, entro 4 settimane dall'arruolamento e/o se il soggetto non si è completamente ripreso dall'intervento entro 4 settimane dall'arruolamento k) Qualsiasi altra grave malattia attiva, inclusa ma non limitata a; i) malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classificazione della New York Heart Association Classe ≥ II), o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci (incluso prolungamento dell'intervallo QTc > 470 ms e/o pacemaker) o precedente diagnosi di sindrome congenita del QT lungo.

ii) infezione attiva non controllata, iii) diabete non controllato (ad es. emoglobina A1c ≥ 8,5%) l) anamnesi nota di positività al test per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), virus dell'epatite B (HBV) o epatite Infezione da virus C (HCV) allo screening (antigene di superficie dell'HBV positivo o RNA dell'HCV se il test di screening per gli anticorpi anti-HCV è positivo) m) Condizioni mediche o psichiatriche che compromettono la capacità del paziente di dare il consenso informato.

o) Il soggetto è in stato di gravidanza, in allattamento o non vuole/non è in grado di utilizzare una contraccezione adeguata p) Il soggetto pesa meno di 30 kg