Um ensaio de radioterapia e Durvalumab em DLBCL e FL (RaDD)

Critério de inclusão:

1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino com 18 anos de idade e peso superior a 30 kg
2. Linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B (DLBCL) CD20-positivo recidivante ou refratário comprovado histologicamente, seja de novo ou DLBCL transformado de qualquer linfoma B-não-Hodgkin indolente (incluindo transformação de Richter) ou linfoma folicular grau 1-3A ou grau 3B , de acordo com a classificação atual da Organização Mundial da Saúde para biópsia de tecido. O tecido arquivado é permitido, mas deve ter sido obtido após a última terapia conhecida. O Trial Management Group mantém a opção de limitar o número de participantes inscritos com uma histologia específica.
3. Pelo menos 1 linha de tratamento anterior para linfoma que deve incluir um anticorpo monoclonal CD20, como rituximabe, sem opção curativa conforme determinado pelo investigador. A radioterapia prévia é permitida.
4. Pacientes com DLBCL não devem ser elegíveis ou dispostos a receber altas doses (mieloablativas) de quimioterapia (HDC) e transplante autólogo de células-tronco (ASCT) OU receberam ASCT anterior.
5. Status de desempenho do Eastern Collaborative Oncology Group 0 ou 1, a menos que seja atribuível a linfoma, caso em que os pacientes com status de desempenho 2 também são elegíveis.
6. Os pacientes devem ter doença mensurável (pelo menos um local mensurável bidimensional da doença que não foi previamente irradiado OU progrediu após a radioterapia: doença nodal >1,5 cm ou uma lesão extranodal > 1,0 cm no diâmetro perpendicular mais longo). Pelo menos três locais da doença devem ser ávidos por FDG em imagens de PET E passíveis de radioterapia de acordo com a revisão local do investigador oncológico de radiação.
7. Um local da doença deve ser passível de biópsia. É preferível que este seja um local não planejado para radioterapia, mas não obrigatório. Uma biópsia de tumor fresco coletada durante a triagem e/ou tecido tumoral de arquivo coletado após a última recidiva/progressão da doença (material que foi coletado antes da última linha de tratamento não é aceito). Além disso, uma quantidade suficiente de material é necessária para a aceitação do material de arquivo. Se nenhuma das condições ocorrer, uma nova biópsia do tumor precisa ser realizada conforme indicado acima.
8. Função medular adequada com plaquetas > 50 x109/l; neutrófilos > 1,0x109/l no momento da entrada no estudo, a menos que atribuído à infiltração da medula óssea por linfoma.
9. Função renal adequada definida por um clearance de creatinina estimado ≥ 30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (ou método padrão institucional local).
10. Função hepática adequada definida por um nível de bilirrubina total ≤ 2 × o limite superior da faixa normal (LSN) (excluindo a doença de Gilbert, onde um nível ≤ 3 × LSN é aceitável) e níveis de AST e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × limite superior da faixa normal institucional, a menos que atribuída a linfoma.
11. Nenhuma condição médica concomitante não controlada conforme determinado pelo investigador.
12. Expectativa de vida > 3 meses.
13. Teste de gravidez de sangue negativo na triagem para mulheres com potencial para engravidar. Contracepção eficaz para ambos os sexos, se houver risco de concepção.

(Observação: os efeitos do medicamento experimental no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; portanto, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção eficaz, definida como 2 métodos de barreira ou 1 método de barreira com um dispositivo intrauterino ou uso de contraceptivo oral feminino. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, o médico assistente deve ser informado imediatamente. Contracepção eficaz pelo menos 30 dias antes e até 3 meses após o tratamento é necessária para todas as mulheres com potencial para engravidar e os indivíduos do sexo masculino serão aconselhados a não ter filhos durante os 3 meses após o término do tratamento. Indivíduos do sexo masculino serão solicitados a procurar aconselhamento sobre a conservação do esperma antes do tratamento.) n) Termo de consentimento livre e esclarecido assinado antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo ser realizado que não faça parte do tratamento padrão do paciente.

Critério de exclusão:

1. Linfoma de células T, linfoma de Hodgkin.
2. Envolvimento do sistema nervoso central, meníngeo ou medula espinhal por linfoma.
3. Terapia prévia com qualquer anticorpo ou medicamento direcionado às proteínas co-reguladoras de células T (pontos de controle imunológico), como PD-1, PD-L1 ou antígeno-4 de linfócitos T citotóxicos (CTLA-4).
4. Pacientes com doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante:

i) Indivíduos com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis ii) Indivíduos que requerem reposição hormonal com corticosteróides são elegíveis se os esteróides forem administrados apenas para fins de reposição hormonal e em doses ≤ 10 mg ou 10 mg de prednisona equivalente por dia iii) A administração de esteroides por uma via conhecida por resultar em uma exposição sistêmica mínima (tópica, intranasal, intra-ocular ou inalação) é aceitável.

e) Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora até 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe. São exceções a este critério: i. Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular) ii. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisolona ou seu equivalente iii. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)

.iv.Pacientes que necessitam de esteroides para controle dos sintomas durante o período de triagem podem receber um único curso de prednisolona em uma dose de até 100 mg por dia (ou equivalente) por no máximo 5 dias, a critério do PI local. Esteróides não devem ser administrados dentro de 5 dias após a radioterapia. Observe que os esteróides são evitados de maneira ideal devido ao potencial de redução na atividade do durvalumabe

f) Reações graves conhecidas de hipersensibilidade a anticorpos monoclonais (Grau ≥ 3 NCI-CTCAE v 4.03), qualquer história de anafilaxia ou asma não controlada (isto é, 3 ou mais características de asma parcialmente controlada) g) História passada de doença pulmonar intersticial. h) Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco i) Malignidade anterior ativa nos últimos 2 anos, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ da próstata, colo do útero ou mama.

j) Cirurgia de grande porte por qualquer motivo, exceto biópsia diagnóstica, dentro de 4 semanas após a inscrição e/ou se o sujeito não tiver se recuperado totalmente da cirurgia dentro de 4 semanas após a inscrição k) Qualquer outra doença ativa grave, incluindo, mas não se limitando a; i) doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association Classification Classe ≥ II), ou arritmia cardíaca grave que requer medicação (incluindo prolongamento do intervalo QTc > 470 ms e/ou marca-passo) ou diagnóstico prévio de síndrome do QT longo congênito.

ii) infecção ativa não controlada, iii) diabetes não controlada (por exemplo, hemoglobina A1c ≥ 8,5%) l) História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida (AIDS), vírus da hepatite B (HBV) ou hepatite Infecção pelo vírus C (HCV) na triagem (antígeno de superfície do HBV ou RNA do HCV positivo se o teste de triagem de anticorpo anti-HCV for positivo) m) Condições médicas ou psiquiátricas que comprometam a capacidade do paciente de dar consentimento informado.

o) Sujeito está grávida, amamentando ou não quer/incapaz de usar contracepção adequada p) Sujeito pesa menos de 30kg