Stereotaktická tělesná radiační terapie a durvalumab s nebo bez tremelimumabu před operací při léčbě účastníků s pozitivním orofaryngeálním spinocelulárním karcinomem lidského papilomaviru

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně vyhodnocení screeningu.
• Patologicky prokázaná diagnóza HPV-pozitivního spinocelulárního karcinomu orofaryngu. HPV pozitivita bude definována jako nádory, které jsou imunohistochemicky pozitivní na p16.
• Pacienti musí mít onemocnění T0-3 se všemi makroskopickými chorobami přístupnými k resekci R0 (posuzováno multidisciplinárním studijním týmem) a podle názoru ošetřujícího lékaře jsou způsobilí pro TORS.
• N0-N2b se všemi cervikálními onemocněními omezenými na 2 úrovně krčních lymfatických uzlin, pokud dotčené úrovně uzlin sousedí.
• Stav výkonu podle Karnofského >= 70.
• Tělesná hmotnost >= 50 kg.
• Pacienti, kteří jsou lékařsky operovatelní, bez preexistujících zdravotních stavů, které by mohly inhibovat operaci po neoadjuvantní terapii, a neodmítají operaci.
• Pacienti s kuřáckou anamnézou (anamnéza < 20 balení roků) jsou povoleni.
• Pacienti musí mít MRI krku s kontrastem a bez kontrastu a diagnostickou pozitronovou emisní tomografii (PET), počítačovou tomografii (CT) nebo PET/CT spodinu lebky do poloviny stehen s kontrastem do 30 dnů před SBRT.
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (>= 1500 na mm^3).
• Počet krevních destiček >= 100 (nebo 75) x 10^9/l (>= 75 000 na mm^3).
• Sérový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nevztahuje na subjekty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kterým bude povoleno pouze po konzultaci se svým lékařem.
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu.
• Sérový kreatinin > 40 ml/min.
• Pacientky s reprodukčním potenciálem (např. ženy v menopauze méně než 1 rok a nejsou chirurgicky sterilizovány) musí souhlasit s používáním dvou vysoce účinných antikoncepčních opatření po dobu trvání léčby studovaným lékem a po dobu alespoň 90 dnů po dokončení monoterapie durvalumabem nebo po nejméně 180 dnů po dokončení kombinované terapie durvalumab/tremelimumab. Pacientky ve fertilním věku musí před zahájením léčby poskytnout negativní těhotenský test (moč). Pacienti mužského pohlaví, jejichž partnery jsou ženy s reprodukčním potenciálem, a ženy samotné také musí souhlasit s uplatňováním dvou účinných antikoncepčních opatření.

• Pacientky s prokázaným postmenopauzálním stavem, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

  • Ženy ve věku < 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
  • Ženy ve věku >= 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb, měly menopauzu vyvolanou zářením s poslední menstruací > 1 rok.
• Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

• Karnofského výkonnostní stav (KPS) < 70.
• Tělesná hmotnost < 50 kg.
• Histologie jiná než spinocelulární karcinom.
• Primární místo jiné než orofarynx (tj. ústní dutina, slinné žlázy, nosní dutina, vedlejší nosní dutiny, hrtan nebo nosohltan) nebo neznámé primární.
• Pacienti se synchronním nebo bilaterálním onemocněním.
• Pacient s onemocněním uzlin N3, onemocněním uzlin N2c a onemocněním N2b s hrubým onemocněním na více než 2 úrovních krku (není povoleny ani úrovně, které spolu nesousedí).
• Pacienti s recidivujícími nádory hlavy a krku.
• Pacienti s metastatickým onemocněním v úvodní studii stagingu.
• Pacienti, kteří podstoupili pokus o resekci spíše než o diagnostickou biopsii primárního ložiska nebo odběr vzorků uzlin s onemocněním krku.
• Předchozí systémová terapie (chemoterapie, biologická nebo imunoterapie) pro stejný OPSCC.
• Předchozí léčba Anti-CTLA-4 (cytotoxický protein 4 spojený s T-lymfocyty) včetně tremelimumabu nebo inhibitoru PD1/PD-L1 (programovaná buněčná smrt), včetně durvalumabu.
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie.
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí radioterapii, která by vedla k překrývání polí radiační terapie.

• Anamnéza jiné primární malignity kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známek aktivního onemocnění >= 5 let před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
• Jakákoli souběžná protinádorová léčba.
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) >= 470 ms vypočítaný ze základního elektrokardiogramu pomocí Fredericiovy korekce.
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu .

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
  • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou.
• Historie alogenní transplantace orgánů.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, záchvaty, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, aktivní peptický vřed nebo gastritida, závažné chronické gastrointestinální (GI) stavy spojené s průjmem, aktivní krvácivou diatézou včetně jakéhokoli subjektu, o kterém je známo, že má známky akutní nebo chronické hepatitidy B, hepatitidy C nebo viru lidské imunodeficience (HIV), nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování požadavků studie nebo ohrožovaly schopnost s výhradou udělení písemného informovaného souhlasu.
• Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po podání durvalumabu nebo tremelimumabu.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny použít dvě vysoce účinné antikoncepční metody od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii nebo 180 dnů po poslední dávce durvalumabu + tremelimumabu kombinovaná terapie.
• Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou hodnoceného produktu (IP). Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.

• Jakákoli nevyřešená toxicita National Cancer Institute (NCI) CTCAE stupeň >= 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

  • Pacienti s neuropatií stupně >= 2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s lékařem studie.
  • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by byla exacerbována léčbou durvalumabem nebo tremelimumabem, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie.
• Známá alergie nebo přecitlivělost na IP nebo kteroukoli pomocnou látku.
• Subjekty s nekontrolovanými záchvaty.
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze.
• Anamnéza aktivní primární imunodeficience.
• Klinická dokumentace aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické hodnocení, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na tuberkulózu (TB) v souladu s místní praxí), hepatitidu B (známý pozitivní povrchový antigen viru hepatitidy B [HBV] (HBsAg) výsledek), hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA).