Radiothérapie corporelle stéréotaxique et durvalumab avec ou sans trémélimumab avant la chirurgie dans le traitement de participants atteints d'un cancer épidermoïde oropharyngé positif au papillomavirus humain

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit du patient/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris l'évaluation de dépistage.
• Diagnostic pathologiquement prouvé de carcinome épidermoïde HPV-positif de l'oropharynx. La positivité au VPH sera définie comme des tumeurs positives pour p16 par immunohistochimie.
• Les patients doivent avoir une maladie T0-3 avec toutes les maladies graves se prêtant à une résection R0 (examinées par une équipe d'étude multidisciplinaire) et sont éligibles pour le TORS de l'avis du médecin traitant.
• N0-N2b avec toutes les atteintes cervicales confinées à 2 niveaux ganglionnaires cervicaux si les niveaux ganglionnaires concernés sont adjacents.
• Statut de performance de Karnofsky >= 70.
• Poids corporel >= 50 kg.
• Les patients qui sont médicalement opérables, sans conditions médicales préexistantes qui pourraient inhiber la chirurgie après un traitement néoadjuvant, et qui ne refusent pas la chirurgie.
• Les patients ayant des antécédents de tabagisme (< 20 antécédents de paquet) sont autorisés.
• Les patients doivent subir une IRM du cou avec et sans produit de contraste et une tomographie par émission de positrons (TEP) diagnostique, une tomodensitométrie (TDM) ou une TEP/TDM de la base du crâne à mi-cuisse avec produit de contraste dans les 30 jours précédant la SBRT.
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL.
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 par mm^3).
• Numération plaquettaire >= 100 (ou 75) x 10^9/L (>= 75 000 par mm^3).
• Bilirubine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux sujets atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront admis qu'en consultation avec leur médecin.
• Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale.
• Créatinine sérique > 40 mL/min.
• Les patientes ayant un potentiel reproductif (par exemple, les femmes ménopausées depuis moins d'un an et non stérilisées chirurgicalement) doivent accepter de pratiquer deux mesures contraceptives hautement efficaces pendant la durée du traitement médicamenteux à l'étude et pendant au moins 90 jours après la fin de la monothérapie par durvalumab ou pendant au moins au moins 180 jours après la fin du traitement combiné durvalumab/tremelimumab. Les patientes en âge de procréer doivent fournir un test de grossesse négatif (urine) avant le début du traitement. Les patients de sexe masculin, dont les partenaires sont des femmes en âge de procréer, et les femmes elles-mêmes doivent également accepter de pratiquer deux mesures contraceptives efficaces.

• Patientes présentant des signes de post-ménopause si elles sont aménorrhéiques depuis 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

  • Les femmes de < 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
  • Les femmes de >= 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles > 1 an.
• Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.

Critère d'exclusion:

• Statut de performance de Karnofsky (KPS) < 70.
• Poids corporel < 50 kg.
• Histologie autre que le carcinome épidermoïde.
• Site primaire autre que l'oropharynx (c.-à-d. cavité buccale, glandes salivaires, cavité nasale, sinus paranasaux, larynx ou nasopharynx) ou de primitif inconnu.
• Patients atteints d'une maladie synchrone ou bilatérale.
• Patient atteint d'une maladie ganglionnaire N3, d'une maladie ganglionnaire N2c et d'une maladie N2b avec une maladie macroscopique dans plus de 2 niveaux du cou (les niveaux non adjacents les uns aux autres ne sont pas non plus autorisés).
• Patients atteints d'un cancer récurrent de la tête et du cou.
• Patients atteints d'une maladie métastatique lors de l'étude de stadification initiale.
• Les patients qui ont subi une tentative de résection plutôt que la biopsie diagnostique du site primaire ou le prélèvement nodal de la maladie du cou.
• Traitement systémique antérieur (chimiothérapie, biologique ou immunothérapie) pour le même OPSCC.
• Traitement antérieur par Anti-CTLA-4 (protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques), y compris le tremelimumab ou un inhibiteur de PD1/PD-L1 (mort cellulaire programmée), y compris le durvalumab.
• Inscription simultanée à un autre essai clinique.
• Patients ayant reçu une radiothérapie antérieure qui entraînerait un chevauchement des champs de radiothérapie.

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

  • Malignité traitée avec une intention curative et sans signe de maladie active> = 5 ans avant la première dose du médicament à l'étude et à faible risque potentiel de récidive
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie.
• Tout traitement anticancéreux concomitant.
• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) >= 470 ms calculé à partir d'un électrocardiogramme de base utilisant la correction de Fredericia.
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou d'un corticoïde équivalent .

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
  • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul.
• Antécédents d'allogreffe d'organe.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, convulsions, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, ulcère peptique actif ou gastrite, affections gastro-intestinales (GI) chroniques graves associée à la diarrhée, des diathèses hémorragiques actives, y compris tout sujet connu pour avoir des signes d'hépatite B aiguë ou chronique, d'hépatite C ou de virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou de maladies psychiatriques/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient la capacité du sous réserve de donner un consentement éclairé écrit.
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception de durvalumab ou de tremelimumab.
• Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser deux méthodes contraceptives hautement efficaces, du dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou 180 jours après la dernière dose de durvalumab + tremelimumab thérapie combinée.
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose de produit expérimental (IP). Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.

• Toute toxicité non résolue de grade CTCAE du National Cancer Institute (NCI) > 2 d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

  • Les patients atteints de neuropathie de grade >= 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
  • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ou tremelimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude.
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'IP ou à tout excipient.
• Sujets avec crises incontrôlées.
• Antécédents de carcinomatose leptoméningée.
• Antécédents d'immunodéficience primaire active.
• Documentation clinique de l'infection active, y compris la tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et le dépistage de la tuberculose (TB) conformément à la pratique locale), l'hépatite B (antigène de surface du virus de l'hépatite B [HBV] (HBsAg) positif connu) résultat), l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC.