Radioterapia corporal estereotáctica y durvalumab con o sin tremelimumab antes de la cirugía en el tratamiento de participantes con cáncer de células escamosas orofaríngeas positivo para el virus del papiloma humano

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluida la evaluación de detección.
• Diagnóstico patológicamente probado de carcinoma de células escamosas de orofaringe positivo para VPH. La positividad para VPH se definirá como tumores que son p16 positivos por inmunohistoquímica.
• Los pacientes deben tener enfermedad T0-3 con toda la enfermedad macroscópica susceptible de resección R0 (revisada por un equipo de estudio multidisciplinario) y es elegible para TORS según la opinión del médico tratante.
• N0-N2b con toda la enfermedad cervical confinada a 2 niveles de ganglios linfáticos cervicales si los niveles de ganglios afectados son adyacentes.
• Estado funcional de Karnofsky >= 70.
• Peso corporal >= 50 kg.
• Pacientes médicamente operables, sin condiciones médicas preexistentes que puedan inhibir la cirugía después de la terapia neoadyuvante y que no rechacen la cirugía.
• Se permiten pacientes con antecedentes de tabaquismo (< 20 paquetes por año).
• Los pacientes deben someterse a una resonancia magnética del cuello con y sin contraste y una tomografía por emisión de positrones (PET) de diagnóstico, una tomografía computarizada (TC) o una PET/TC de la base del cráneo hasta la mitad del muslo con contraste dentro de los 30 días anteriores a la SBRT.
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 por mm^3).
• Recuento de plaquetas >= 100 (o 75) x 10^9/L (>= 75.000 por mm^3).
• Bilirrubina sérica = < 1,5 x límite superior normal institucional (LSN). Esto no se aplicará a sujetos con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x límite superior normal institucional.
• Creatinina sérica > 40 ml/min.
• Las pacientes con potencial reproductivo (p. ej., mujeres con menopausia de menos de 1 año y no esterilizadas quirúrgicamente) deben aceptar practicar dos medidas anticonceptivas altamente efectivas durante la duración de la terapia con el medicamento del estudio y durante al menos 90 días después de completar la monoterapia con durvalumab o durante al menos al menos 180 días después de completar el tratamiento combinado con durvalumab/tremelimumab. Las pacientes en edad fértil deben dar negativo en una prueba de embarazo (orina) antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes masculinos, cuyas parejas son mujeres con potencial reproductivo, y las propias mujeres también deben comprometerse a practicar dos medidas anticonceptivas efectivas.

• Pacientes mujeres con evidencia de estado posmenopáusico si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Las mujeres < 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
  • Las mujeres >= 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con la última menstruación > 1 año.
• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Estado funcional de Karnofsky (KPS) < 70.
• Peso corporal < 50 kg.
• Histología distinta del carcinoma de células escamosas.
• Sitio primario distinto de la orofaringe (es decir, cavidad oral, glándulas salivales, cavidad nasal, senos paranasales, laringe o nasofaringe) o de origen desconocido.
• Pacientes con enfermedad sincrónica o bilateral.
• Paciente con enfermedad ganglionar N3, enfermedad ganglionar N2c y enfermedad N2b con enfermedad macroscópica en más de 2 niveles del cuello (tampoco se permiten niveles no adyacentes entre sí).
• Pacientes con cáncer recurrente de cabeza y cuello.
• Pacientes con enfermedad metastásica en estudio de estadificación inicial.
• Pacientes que se sometieron a un intento de resección en lugar de la biopsia diagnóstica del sitio primario o la toma de muestras de los ganglios de la enfermedad del cuello.
• Tratamiento sistémico previo (quimioterapia, biológico o inmunoterapia) para el mismo OPSCC.
• Tratamiento previo con Anti-CTLA-4 (proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos) incluido tremelimumab o inhibidor de PD1/PD-L1 (muerte celular programada), incluido durvalumab.
• Inscripción simultánea en otro ensayo clínico.
• Pacientes que recibieron radioterapia previa que daría lugar a la superposición de campos de radioterapia.

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa >= 5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
• Cualquier terapia contra el cáncer concurrente.
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) >= 470 ms calculado a partir de un electrocardiograma de referencia utilizando la corrección de Fredericia.
• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente .

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Pacientes con vitíligo o alopecia
  • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
  • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta.
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, convulsiones, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, úlcera péptica activa o gastritis, afecciones gastrointestinales (GI) crónicas graves asociado con diarrea, diátesis hemorrágica activa, incluido cualquier sujeto que se sepa que tiene evidencia de hepatitis B aguda o crónica, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto a dar su consentimiento informado por escrito.
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab o tremelimumab.
• Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no deseen emplear dos métodos anticonceptivos altamente efectivos desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia o 180 días después de la última dosis de durvalumab + tremelimumab terapia de combinación.
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación (IP). Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.

• Cualquier toxicidad no resuelta del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) CTCAE grado >= 2 de la terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

  • Los pacientes con neuropatía de grado >= 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
  • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
• Alergia o hipersensibilidad conocida a la IP o a algún excipiente.
• Sujetos con convulsiones no controladas.
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
• Documentación clínica de infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis (TB) de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (antígeno de superficie (HBsAg) positivo conocido del virus de la hepatitis B [VHB] resultado), hepatitis C, o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC.