Radioterapia stereotassica corporea e durvalumab con o senza tremelimumab prima dell'intervento chirurgico nel trattamento di partecipanti con cancro a cellule squamose orofaringeo positivo al papillomavirus umano

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto del paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, inclusa la valutazione dello screening.
• Diagnosi patologicamente provata di carcinoma a cellule squamose HPV-positivo dell'orofaringe. La positività all'HPV sarà definita come tumori positivi per p16 mediante immunoistochimica.
• I pazienti devono avere una malattia T0-3 con tutte le malattie macroscopiche suscettibili di resezione R0 (esaminate da un team di studio multidisciplinare) ed è ammissibile per TORS secondo il parere del medico curante.
• N0-N2b con tutta la malattia cervicale confinata a 2 livelli linfonodali cervicali se i livelli linfonodali coinvolti sono adiacenti.
• Karnofsky performance status >= 70.
• Peso corporeo >= 50 kg.
• Pazienti operabili dal punto di vista medico, senza condizioni mediche preesistenti che potrebbero inibire l'intervento chirurgico a seguito di terapia neoadiuvante e non rifiutano l'intervento chirurgico.
• Sono ammessi pazienti con storia di fumo (storia < 20 confezioni/anno).
• I pazienti devono sottoporsi a risonanza magnetica del collo con e senza mezzo di contrasto e una tomografia diagnostica a emissione di positroni (PET), tomografia computerizzata (TC) o base cranica PET/TC a metà coscia con mezzo di contrasto entro 30 giorni prima della SBRT.
• Emoglobina >= 9,0 g/dL.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 per mm^3).
• Conta piastrinica >= 100 (o 75) x 10^9/L (>= 75.000 per mm^3).
• Bilirubina sierica = < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN). Ciò non si applicherà ai soggetti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo previa consultazione con il proprio medico.
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale.
• Creatinina sierica > 40 ml/min.
• Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo (ad es. donne in menopausa da meno di 1 anno e non sterilizzate chirurgicamente) devono accettare di praticare due misure contraccettive altamente efficaci per la durata della terapia con il farmaco oggetto dello studio e per almeno 90 giorni dopo il completamento della monoterapia con durvalumab o per almeno almeno 180 giorni dopo il completamento della terapia di associazione durvalumab/tremelimumab. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono fornire un test di gravidanza negativo (urina) prima dell'inizio del trattamento. Anche i pazienti di sesso maschile, i cui partner sono donne con potenziale riproduttivo, e le donne stesse devono accettare di praticare due efficaci misure contraccettive.

• Pazienti di sesso femminile con evidenza di stato post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  • Le donne < 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
  • Le donne >= 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione > 1 anno.
• - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

• Karnofsky performance status (KPS) < 70.
• Peso corporeo < 50 kg.
• Istologia diversa dal carcinoma a cellule squamose.
• Sede primitiva diversa dall'orofaringe (es. cavità orale, ghiandole salivari, cavità nasali, seni paranasali, laringe o rinofaringe) o di origine sconosciuta.
• Pazienti con malattia sincrona o bilaterale.
• Paziente con malattia linfonodale N3, malattia linfonodale N2c e malattia N2b con malattia macroscopica in più di 2 livelli del collo (non sono ammessi nemmeno livelli non adiacenti tra loro).
• Pazienti con recidiva di tumore della testa e del collo.
• Pazienti con malattia metastatica nello studio di stadiazione iniziale.
• Pazienti che hanno subito un tentativo di resezione piuttosto che la biopsia diagnostica del sito primario o il campionamento linfonodale della malattia del collo.
• Precedente terapia sistemica (chemioterapia, biologica o immunoterapia) per lo stesso OPSCC.
• Precedente trattamento con Anti-CTLA-4 (proteina 4 associata ai linfociti T citotossici) incluso tremelimumab o inibitore PD1/PD-L1 (morte cellulare programmata), incluso durvalumab.
• Iscrizione contemporanea a un altro studio clinico.
• Pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia che comporterebbe una sovrapposizione dei campi di radioterapia.

• Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

  • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza evidenza di malattia attiva >= 5 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
• Qualsiasi terapia antitumorale concomitante.
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) >= 470 ms calcolato da un elettrocardiogramma basale utilizzando la correzione di Fredericia.
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e per via inalatoria o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente .

• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

  • Pazienti con vitiligine o alopecia
  • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
  • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta.
• Storia del trapianto d'organo allogenico.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, convulsioni, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, ulcera peptica attiva o gastrite, gravi condizioni croniche gastrointestinali (GI) associata a diarrea, diatesi emorragica attiva compreso qualsiasi soggetto noto per avere evidenza di epatite B acuta o cronica, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del previo consenso informato scritto.
• Ricezione della vaccinazione con virus vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla somministrazione di durvalumab o tremelimumab.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare due metodi contraccettivi altamente efficaci dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia o 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab + tremelimumab terapia di combinazione.
• Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale (IP). Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.

• Qualsiasi tossicità irrisolta di grado CTCAE del National Cancer Institute (NCI) >= 2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e i valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

  • I pazienti con neuropatia di grado >= 2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
  • I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio.
• Allergia o ipersensibilità nota all'IP o a qualsiasi eccipiente.
• Soggetti con crisi epilettiche incontrollate.
• Storia di carcinomatosi leptomeningea.
• Storia di immunodeficienza primaria attiva.
• Documentazione clinica di infezione attiva, inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame obiettivo e risultati radiografici e test della tubercolosi (TB) in linea con la pratica locale), epatite B (antigene di superficie noto del virus dell'epatite B [HBV] (HBsAg)) risultato), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV.