Stereotaktische Körperbestrahlung und Durvalumab mit oder ohne Tremelimumab vor der Operation bei der Behandlung von Teilnehmern mit humanem Papillomavirus-positivem oropharyngealem Plattenepithelkarzinom

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten/gesetzlichen Vertreters vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertung.
• Pathologisch gesicherte Diagnose des HPV-positiven Plattenepithelkarzinoms des Oropharynx. HPV-positiv wird definiert als Tumore, die immunhistochemisch p16-positiv sind.
• Die Patienten müssen eine T0-3-Krankheit haben, wobei alle groben Erkrankungen für eine R0-Resektion zugänglich sind (überprüft durch ein multidisziplinäres Studienteam) und nach Meinung des behandelnden Arztes für TORS in Frage kommen.
• N0-N2b mit allen zervikalen Erkrankungen, die auf 2 zervikale Lymphknotenebenen beschränkt sind, wenn die betroffenen Lymphknotenebenen benachbart sind.
• Karnofsky-Leistungsstatus >= 70.
• Körpergewicht >= 50 kg.
• Patienten, die medizinisch operabel sind, ohne Vorerkrankungen, die eine Operation nach neoadjuvanter Therapie verhindern könnten, und die eine Operation nicht ablehnen.
• Patienten mit Rauchergeschichte (< 20 Packungsjahre) sind erlaubt.
• Patienten müssen innerhalb von 30 Tagen vor der SBRT eine MRT des Halses mit und ohne Kontrastmittel und eine diagnostische Positronen-Emissions-Tomographie (PET), Computertomographie (CT) oder PET/CT-Schädelbasis bis zur Mitte des Oberschenkels mit Kontrastmittel haben.
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (>= 1500 pro mm^3).
• Thrombozytenzahl >= 100 (oder 75) x 10^9/L (>= 75.000 pro mm^3).
• Serumbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN). Dies gilt nicht für Personen mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes.
• Serumkreatinin > 40 ml/min.
• Patientinnen mit gebärfähigem Potenzial (z. B. Frauen in den Wechseljahren seit weniger als 1 Jahr und nicht chirurgisch sterilisiert) müssen zustimmen, zwei hochwirksame Verhütungsmaßnahmen für die Dauer der Studienmedikamententherapie und für mindestens 90 Tage nach Abschluss der Durvalumab-Monotherapie oder für at zu praktizieren mindestens 180 Tage nach Abschluss der Durvalumab/Tremelimumab-Kombinationstherapie. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen vor Behandlungsbeginn einen negativen Schwangerschaftstest (Urin) vorlegen. Auch männliche Patienten, deren Partnerinnen gebärfähige Frauen sind, und die Frauen selbst müssen sich bereit erklären, zwei wirksame Verhütungsmaßnahmen zu praktizieren.

• Patientinnen mit Nachweis eines postmenopausalen Status, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

  • Frauen < 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
  • Frauen >= 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten.
• Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

• Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) < 70.
• Körpergewicht < 50 kg.
• Histologie außer Plattenepithelkarzinom.
• Andere primäre Stelle als der Oropharynx (d. h. Mundhöhle, Speicheldrüsen, Nasenhöhle, Nasennebenhöhlen, Kehlkopf oder Nasopharynx) oder unbekannter Primärerkrankung.
• Patienten mit synchroner oder bilateraler Erkrankung.
• Patient mit N3-Knoten-Erkrankung, N2c-Knoten-Erkrankung und N2b-Erkrankung mit grober Erkrankung in mehr als 2 Halsebenen (Ebenen, die nicht nebeneinander liegen, sind ebenfalls nicht zulässig).
• Patienten mit rezidivierendem Kopf-Hals-Tumor.
• Patienten mit metastasierter Erkrankung in der initialen Staging-Studie.
• Patienten, die sich einer versuchten Resektion statt einer diagnostischen Biopsie der primären Lokalisation oder Lymphknotenentnahme der Halserkrankung unterzogen haben.
• Vorherige systemische Therapie (Chemotherapie, Biologikum oder Immuntherapie) für dasselbe OPSCC.
• Vorherige Behandlung mit Anti-CTLA-4 (zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4) einschließlich Tremelimumab oder PD1/PD-L1-Inhibitor (programmierter Zelltod) einschließlich Durvalumab.
• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie.
• Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, die zu einer Überlappung der Strahlentherapiefelder führen würde.

• Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung >= 5 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
• Jede gleichzeitige Krebstherapie.
• Mittleres QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz (QTc) >= 470 ms, berechnet aus einem Basis-Elektrokardiogramm unter Verwendung der Fredericia-Korrektur.
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines äquivalenten Kortikosteroids .

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
  • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, Krampfanfälle, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen (GI). im Zusammenhang mit Durchfall, aktiven Blutungsdiathesen, einschließlich aller Probanden, von denen bekannt ist, dass sie Anzeichen einer akuten oder chronischen Hepatitis B, Hepatitis C oder des humanen Immundefizienzvirus (HIV) aufweisen, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit beeinträchtigen würden der vorbehaltlich einer schriftlichen Einverständniserklärung.
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab oder Tremelimumab.
• Schwangere oder stillende Patientinnen oder gebärfähige männliche oder weibliche Patienten, die nicht bereit sind, zwei hochwirksame Verhütungsmethoden vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis Durvalumab + Tremelimumab anzuwenden Kombinationstherapie.
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats (IP). Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.

• Jede ungelöste Toxizität des National Cancer Institute (NCI) CTCAE-Grad >= 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

  • Patienten mit einer Neuropathie Grad >= 2 werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.
  • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen IP oder einen Hilfsstoff.
• Personen mit unkontrollierten Anfällen.
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose.
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche.
• Klinische Dokumentation einer aktiven Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulose (TB)-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives Hepatitis-B-Virus [HBV]-Oberflächenantigen (HBsAg) Ergebnis), Hepatitis C oder Human Immunodeficiency Virus (positive HIV 1/2 Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.