Radioterapia estereotáxica corporal e Durvalumabe com ou sem Tremelimumabe antes da cirurgia no tratamento de participantes com carcinoma de células escamosas orofaríngea positivo para papilomavírus humano

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliação de triagem.
• Diagnóstico patologicamente comprovado de carcinoma espinocelular de orofaringe positivo para HPV. A positividade para HPV será definida como tumores p16-positivos por imuno-histoquímica.
• Os pacientes devem ter doença T0-3 com toda a doença macro passível de ressecção R0 (revisada pela equipe de estudo multidisciplinar) e é elegível para TORS na opinião do médico assistente.
• N0-N2b com todas as doenças cervicais confinadas a 2 níveis de linfonodos cervicais se os níveis nodais envolvidos forem adjacentes.
• Estado de desempenho de Karnofsky >= 70.
• Peso corporal >= 50 kg.
• Pacientes clinicamente operáveis, sem condições médicas pré-existentes que possam inibir a cirurgia após a terapia neoadjuvante e não recusem a cirurgia.
• Pacientes com histórico de tabagismo (< 20 maços por ano) são permitidos.
• Os pacientes devem fazer ressonância magnética do pescoço com e sem contraste e tomografia por emissão de pósitrons (PET), tomografia computadorizada (TC) ou PET/CT da base do crânio até o meio da coxa com contraste dentro de 30 dias antes do SBRT.
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 por mm^3).
• Contagem de plaquetas >= 100 (ou 75) x 10^9/L (>= 75.000 por mm^3).
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN). Isso não se aplica a indivíduos com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.
• Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x limite superior institucional do normal.
• Creatinina sérica > 40 mL/min.
• Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo (por exemplo, mulheres na menopausa há menos de 1 ano e não esterilizadas cirurgicamente) devem concordar em praticar duas medidas contraceptivas altamente eficazes durante a terapia medicamentosa do estudo e por pelo menos 90 dias após o término da monoterapia com durvalumabe ou por pelo menos menos 180 dias após a conclusão da terapia de combinação durvalumabe/tremelimumabe. As doentes do sexo feminino com potencial para engravidar devem apresentar um teste de gravidez negativo (urina) antes do início do tratamento. Pacientes do sexo masculino, cujas parceiras são mulheres com potencial reprodutivo, e as próprias mulheres também devem concordar em praticar duas medidas contraceptivas eficazes.

• Pacientes do sexo feminino com evidência de estado pós-menopausa se estiverem amenorreicas por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

  • Mulheres < 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
  • Mulheres >= 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação > 1 ano.
• O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

• Estado de desempenho de Karnofsky (KPS) < 70.
• Peso corporal < 50 kg.
• Histologia diferente do carcinoma de células escamosas.
• Sítio primário diferente da orofaringe (i.e. cavidade oral, glândulas salivares, cavidade nasal, seios paranasais, laringe ou nasofaringe) ou de origem desconhecida.
• Pacientes com doença sincrônica ou bilateral.
• Paciente com doença nodal N3, doença nodal N2c e doença N2b com doença macroscópica em mais de 2 níveis do pescoço (níveis não adjacentes entre si também não são permitidos).
• Pacientes com câncer recorrente de cabeça e pescoço.
• Pacientes com doença metastática em estudo de estadiamento inicial.
• Pacientes que foram submetidos a tentativa de ressecção em vez de biópsia diagnóstica do local primário ou amostragem nodal da doença do pescoço.
• Terapia sistêmica prévia (quimioterapia, biológico ou imunoterapia) para o mesmo OPSCC.
• Tratamento prévio com Anti-CTLA-4 (proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos), incluindo tremelimumabe ou inibidor de PD1/PD-L1 (morte celular programada), incluindo durvalumabe.
• Inscrição simultânea em outro ensaio clínico.
• Pacientes que receberam radioterapia prévia que resultaria em sobreposição de campos de radioterapia.

• História de outra malignidade primária, exceto por:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem evidência de doença ativa >= 5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
• Qualquer terapia anticancerígena concomitante.
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) >= 470 ms calculado a partir de um eletrocardiograma basal usando a correção de Fredericia.
• Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não ultrapassem 10 mg/dia de prednisona ou um corticosteroide equivalente .

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
  • Pacientes com doença celíaca controlados apenas com dieta.
• História do transplante alogênico de órgãos.
• Doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, convulsões, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão descontrolada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, úlcera péptica ativa ou gastrite, condições gastrointestinais (GI) crônicas graves associados a diarreia, diáteses hemorrágicas ativas, incluindo qualquer indivíduo conhecido por ter evidência de hepatite B aguda ou crônica, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do sujeito a dar consentimento informado por escrito.
• Recebimento de vacinação viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber durvalumabe ou tremelimumabe.
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar dois métodos anticoncepcionais altamente eficazes desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumabe em monoterapia ou 180 dias após a última dose de durvalumabe + tremelimumabe terapia combinada.
• Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose do produto experimental (IP). Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.

• Qualquer toxicidade não resolvida National Cancer Institute (NCI) grau CTCAE >= 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

  • Os pacientes com neuropatia de grau >= 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
  • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe ou tremelimumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, possa interferir na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao IP ou a qualquer excipiente.
• Indivíduos com convulsões descontroladas.
• História de carcinomatose leptomeníngea.
• História de imunodeficiência primária ativa.
• Documentação clínica de infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e teste de tuberculose (TB) de acordo com a prática local), hepatite B (antigénio de superfície positivo conhecido do vírus da hepatite B [HBV] (HBsAg) resultado), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para ácido ribonucleico (RNA) de HCV.