Trimodal Therapy Plus Atezolizumab u svalově invazivního karcinomu močového měchýře

Kritéria pro zařazení

• 18 let nebo starší
• Histologická diagnostika uroteliálního karcinomu močového měchýře. Fokální diferenciace umožňovala jinou než malobuněčnou histologii.
• Stadium T2-T4a N0M0 (AJCC-TNM verze 6) na základě transuretrální resekce tumoru močového měchýře (TURBT), CT zobrazení, +/- bimanuální vyšetření v anestezii (EUA).
• CT vyšetření hrudníku/břicha/pánve do 8 týdnů od zahájení léčby, které neprokázalo žádné metastatické onemocnění.
• Pokus o kompletní TURBT během 56 dnů (8 týdnů) před zahájením chemoradiace. Pokud byla TURBT provedena před > 8 týdny, ale nedávná cystoskopie neprokázala žádné reziduální onemocnění, není opakování TURBT nutné.
• Předpokládaná délka života delší než 6 měsíců
• Stav výkonu ECOG 2 nebo lepší
• Další primární rakovina je povolena pouze tehdy, je-li léčena s kurativním záměrem alespoň 3 roky před zařazením do studie bez známek recidivy nebo pokud je neléčená rakovina klinicky indolentní (např. rakovina prostaty s nižším rizikem).
• Přiměřená hematologická rezerva: Počet krevních destiček ≥ 150 000/ul, WBC ≥ 4000/ul. V případě potřeby bude anémie korigována na minimální hemoglobin 100 g/l transfuzí červených krvinek.
• Adekvátní jaterní funkce s bilirubinem ≤ 1,5 ULN[27] a SGOT/SGPT < 1,5 násobek horní normální hranice
• Pacienti musí být považováni za schopné tolerovat systémový chemosenzibilizátor kombinovaný s pánevní IMRT na základě společné dohody zúčastněného radiačního onkologa a lékařského onkologa.
• Schopný a ochotný dát písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení

• Předchozí systémová léčba jiných uroteliálních nádorů. Neoadjuvantní chemoterapie může být považována za součást trimodální terapie a je povolena. Léčba povrchového močového měchýře včetně BCG a mitomycinu C je povolena, pokud je dokončena 6 týdnů před terapií.
• Přecitlivělost na gemcitabin nebo na kteroukoli složku přípravku nebo složky obalu.
• Před RT na pánev
• Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným činidlem nebo účast v jiném klinickém hodnocení s terapeutickým záměrem během 28 dnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je delší, před zařazením
• Malignity jiné než uroteliální rakovina během 5 let před cyklem 1, den 1:

Pacienti s lokalizovaným karcinomem prostaty s nižším rizikem (definovaným jako stadium ≤T2b, Gleasonovo skóre ≤ 7 a PSA při diagnóze karcinomu prostaty ≤ 20 ng/ml [pokud je naměřeno]), léčení radikální prostatektomií a bez recidivy prostatického specifického antigenu (PSA), jsou vhodný.

Vhodné jsou pacienti s nižším rizikem karcinomu prostaty (definovaným jako stadium T1/T2a, Gleasonovo skóre ≤ 7 a PSA ≤ 10 ng/ml), kteří dosud neléčili a podstupují aktivní sledování.

Pacienti s malignitami se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. riziko metastáz nebo úmrtí <5 % po 5 letech) jsou způsobilí za předpokladu, že splňují všechna následující kritéria:

Malignita léčená s očekávaným kurativním záměrem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže nebo duktální karcinom in situ prsu léčený chirurgicky s kurativním záměrem) Žádné známky recidivy nebo metastázy při následném zobrazení a jakékoli nádorové markery specifické pro onemocnění

• Již existující zdravotní stavy vylučující léčbu (např. předchozí anamnéza imunitních nežádoucích reakcí, pneumonitida, kolitida atd.)
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
• Známá přecitlivělost na biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka nebo na kteroukoli složku lékové formy atezolizumabu
• Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně, ale bez omezení, myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, mnohočetný syndrom skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida. Pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu mohou být vhodní pro tuto studii. Pro tuto studii mohou být vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus typu I na stabilní dávce inzulínového režimu.
• Aktivní tuberkulóza
• Těhotné nebo kojící matky. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu používat antikoncepci. Přijatelné metody jsou: perorální antikoncepce, hormonální implantáty, hormonální náplasti, IDU, bránice se spermicidy, cervikální plášť se spermicidem a kondom se spermicidem.
• Dostali jste předchozí léčbu proteinem proti programované buněčné smrti 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, ligandem proti programované buněčné smrti 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (4-1BB ligand , člen rodiny receptorů tumor nekrotizujícího faktoru [TNFR], nebo anti-cytotoxická T-lymfocyty asociovaná antigen-4 (anti-CTLA-4) protilátka (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku specificky zacíleného na T-buňky ko -dráhy stimulace nebo kontrolních bodů).
• Léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, dexametazonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před 1. cyklem, 1. den nebo očekávaný požadavek na systémové imunosupresivní léky během studie
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu
• Obdrželi nebo dostanou živou vakcínu během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku. Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až květen na severní polokouli a přibližně duben až září na jižní polokouli). Pacienti musí souhlasit s tím, že nebudou dostávat živou, oslabenou vakcínu proti chřipce (např. FluMist®) během 28 dnů před randomizací, během léčby nebo během 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu (pro pacienty randomizované na atezolizumab)
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo průkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT vyšetření hrudníku Radiační pneumonitida v radiačním poli (fibróza) v anamnéze je povolena.
• Sérový albumin < 2,5 g/dl
• Aktivní infekce vyžadující IV systémovou léčbu
• Příjem terapeutických perorálních nebo IV antibiotik během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1. Vhodné jsou pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. pro prevenci infekce močových cest nebo pro prevenci exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci).
• Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční choroba New York Heart Association (třída II nebo vyšší), infarkt myokardu během předchozích 3 měsíců, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris. Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria nebo ejekční frakcí levé komory < 50 % musí být na stabilním léčebném režimu, který je podle názoru ošetřujícího lékaře optimalizován, případně po konzultaci s kardiologem.
• Velký chirurgický zákrok jiný než pro diagnostiku během 28 dnů před 1. cyklem, 1. den nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie
• Předchozí transplantace alogenních kmenových buněk nebo pevných orgánů
• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, které kontraindikují použití hodnoceného léku nebo které mohou ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)
• Pacienti s aktivním virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV)
• Není ochoten nebo schopen podepsat formulář souhlasu