Trimodal terapi pluss atezolizumab ved muskelinvasiv blærekreft

Inklusjonskriterier

• 18 år eller eldre
• Histologisk diagnose av urotelialt karsinom i blæren. Fokal differensiering tillot annet enn småcellet histologi.
• Trinn T2-T4a N0M0 (AJCC-TNM versjon 6) basert på transuretral reseksjon av blæretumor (TURBT), CT-avbildning, +/- bimanuell undersøkelse under anestesi (EUA).
• CT-skanning av bryst/buk/bekken innen 8 uker fra behandlingsstart, viser ingen tegn på metastatisk sykdom.
• Forsøk på fullstendig TURBT innen 56 dager (8 uker) før start av kjemoradiasjon. Hvis TURBT ble utført for > 8 uker siden, men en nylig cystoskopi viser ingen gjenværende sykdom, er en gjentatt TURBT ikke nødvendig.
• Forventet levealder over 6 måneder
• ECOG-ytelsesstatus på 2 eller bedre
• En annen primær kreft er kun tillatt hvis den behandles med kurativ hensikt minst 3 år før registrering uten bevis på tilbakefall eller hvis den ubehandlede kreften er klinisk indolent (f.eks. lavere risiko for prostatakreft).
• Tilstrekkelig hematologisk reserve: Blodplateantall ≥ 150 000/ul, WBC ≥ 4000/ul. Anemi vil bli korrigert til minimum hemoglobin på 100 g/L med transfusjoner av røde blodlegemer, om nødvendig.
• Tilstrekkelig leverfunksjon med bilirubin ≤ 1,5 ULN[27] og SGOT/SGPT < 1,5 X øvre normalgrense
• Pasienter må vurderes i stand til å tolerere systemisk kjemosensibilisator kombinert med bekken IMRT etter felles avtale med den deltakende stråleonkologen og den medisinske onkologen.
• Kan og er villig til å gi skriftlig informert samtykke.

Eksklusjonskriterier

• Tidligere systemisk terapi for andre uroteliale svulster. Neoadjuvant kjemoterapi kan betraktes som en del av trimodal terapi og er tillatt. Overfladiske blærebehandlinger inkludert BCG og mitomycin C er tillatt hvis de er fullført 6 uker før behandling.
• Overfølsom overfor gemcitabin eller noen ingrediens i formuleringen eller komponenten i beholderen.
• Før RT til bekkenet
• Behandling med et hvilket som helst annet undersøkelsesmiddel eller deltakelse i en annen klinisk studie med terapeutisk hensikt innen 28 dager eller fem halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er lengst, før registrering
• Andre maligniteter enn urotelkreft innen 5 år før syklus 1, dag 1:

Pasienter med lokalisert lavere risiko for prostatakreft (definert som stadium ≤T2b, Gleason-skår ≤ 7 og PSA ved prostatakreftdiagnose ≤ 20 ng/mL [hvis målt]) behandlet med radikal prostatektomi og uten tilbakefall av prostataspesifikt antigen (PSA) er kvalifisert.

Pasienter med lavere risiko for prostatakreft (definert som stadium T1/T2a, Gleason-score ≤ 7 og PSA ≤ 10 ng/ml) som er behandlingsnaive og gjennomgår aktiv overvåking, er kvalifisert.

Pasienter med maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. risiko for metastase eller død <5 % etter 5 år) er kvalifisert forutsatt at de oppfyller alle følgende kriterier:

Malignitet behandlet med forventet kurativ hensikt (som adekvat behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, basal- eller plateepitelhudkreft, eller duktalt karsinom in situ av brystet behandlet kirurgisk med kurativ hensikt) Ingen tegn på tilbakefall eller metastasering ved oppfølgingsbilde. og eventuelle sykdomsspesifikke tumormarkører

• Eksisterende medisinske tilstander som utelukker behandling (f.eks. tidligere historie med immunrelaterte bivirkninger, lungebetennelse, kolitt, etc.)
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
• Kjent overfølsomhet overfor biofarmasøytiske midler produsert i eggstokkceller fra kinesisk hamster eller en hvilken som helst komponent i atezolizumab-formuleringen
• Anamnese med autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjöargrens syndrom, Guillains syndrom, Guillains syndrom sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt. Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose av skjoldbruskkjertelerstatningshormon kan være kvalifisert for denne studien. Pasienter med kontrollert type I diabetes mellitus på en stabil dose insulin kan være kvalifisert for denne studien.
• Aktiv tuberkulose
• Graviditet eller ammende mødre. Kvinner i fertil alder må bruke prevensjon under behandlingen og i 5 måneder etter siste dose av Atezolizumab. Akseptable metoder er: orale prevensjonsmidler, hormonimplantater, hormonplaster, sprøytebrukere, membran med sæddrepende midler, livmorhalskappe med sæddrepende middel og kondom med sæddrepende middel.
• Fikk tidligere terapi med et anti-programmert celledødsprotein 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, anti-programmert celledødsligand 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (4-1BB ligand) , et medlem av Tumor Necrosis Factor Receptor [TNFR]-familien), eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (anti-CTLA-4) antistoff (inkludert ipilimumab eller andre antistoffer eller medikamenter som er spesifikt målrettet mot T-celle co -stimulering eller sjekkpunktveier).
• Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert men ikke begrenset til prednison, deksametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) innen 2 uker før syklus 1, dag 1 , eller forventet behov for systemiske immunsuppressive medisiner under forsøket
• Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene
• Mottatt eller vil motta en levende vaksine innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet. Influensavaksinasjon bør kun gis i influensasesongen (omtrent oktober til mai på den nordlige halvkule og omtrent fra april til september på den sørlige halvkule). Pasienter må godta å ikke motta levende, svekket influensavaksine (f.eks. FluMist®) innen 28 dager før randomisering, under behandling eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab (for pasienter randomisert til atezolizumab)
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse, idiopatisk lungebetennelse eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning av brystet. Anamnese med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
• Serumalbumin < 2,5 g/dL
• Aktiv infeksjon som krever IV systemisk terapi
• Mottak av terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før syklus 1, dag 1. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forebygge urinveisinfeksjon eller for å forhindre forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom) er kvalifisert.
• Betydelig kardiovaskulær sykdom, som New York Heart Association hjertesykdom (klasse II eller høyere), hjerteinfarkt i løpet av de siste 3 månedene, ustabile arytmier eller ustabil angina. Pasienter med kjent koronararteriesykdom, kongestiv hjertesvikt som ikke oppfyller kriteriene ovenfor, eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 50 % må være på et stabilt medisinsk regime som er optimalisert etter den behandlende legens mening, i samråd med kardiolog hvis det er hensiktsmessig.
• Større kirurgisk prosedyre annet enn for diagnose innen 28 dager før syklus 1, dag 1 eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studien
• Tidligere allogen stamcelle eller solid organtransplantasjon
• Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller klinisk laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel eller som kan påvirke tolkningen av resultatene eller gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner
• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
• Pasienter med aktivt hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)
• Ikke villig eller i stand til å signere et samtykkeskjema