Trimodale Therapie plus Atezolizumab bei muskelinvasivem Blasenkrebs

Einschlusskriterien

• 18 Jahre oder älter
• Histologische Diagnose des Urothelkarzinoms der Blase. Fokale Differenzierung erlaubt andere als kleinzellige Histologie.
• Stadium T2-T4a N0M0 (AJCC-TNM Version 6) basierend auf transurethraler Resektion des Blasentumors (TURBT), CT-Bildgebung, +/- bimanuelle Untersuchung unter Anästhesie (EUA).
• CT-Scan von Brust/Abdomen/Becken innerhalb von 8 Wochen nach Beginn der Behandlung, der keine Hinweise auf eine metastasierte Erkrankung zeigt.
• Versuch einer vollständigen TURBT innerhalb von 56 Tagen (8 Wochen) vor Beginn der Radiochemotherapie. Wenn die TURBT vor > 8 Wochen durchgeführt wurde, aber eine kürzlich durchgeführte Zystoskopie keine Resterkrankung zeigt, ist eine Wiederholung der TURBT nicht erforderlich.
• Lebenserwartung größer als 6 Monate
• ECOG-Leistungsstatus von 2 oder besser
• Ein anderer primärer Krebs ist nur zulässig, wenn er mindestens 3 Jahre vor der Einschreibung mit kurativer Absicht behandelt wurde, ohne Anzeichen eines erneuten Auftretens, oder wenn der unbehandelte Krebs klinisch indolent ist (z. B. Prostatakrebs mit geringerem Risiko).
• Angemessene hämatologische Reserve: Thrombozytenzahl ≥ 150.000/ul, WBC ≥ 4000/ul. Anämie wird bei Bedarf mit Erythrozytentransfusionen auf einen Hämoglobinwert von mindestens 100 g/l korrigiert.
• Angemessene Leberfunktion mit einem Bilirubin ≤ 1,5 ULN[27] und SGOT/SGPT < 1,5 x der oberen Normalgrenze
• Die Patienten müssen nach gemeinsamer Vereinbarung des teilnehmenden Radioonkologen und des medizinischen Onkologen als in der Lage angesehen werden, systemische Chemosensibilisatoren in Kombination mit Becken-IMRT zu vertragen.
• In der Lage und bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien

• Vorherige systemische Therapie anderer Urotheltumoren. Eine neoadjuvante Chemotherapie kann als Bestandteil der trimodalen Therapie angesehen werden und ist erlaubt. Oberflächliche Blasenbehandlungen einschließlich BCG und Mitomycin C sind zulässig, wenn sie 6 Wochen vor der Therapie abgeschlossen sind.
• Überempfindlich gegen Gemcitabin oder einen Inhaltsstoff in der Formulierung oder Komponente des Behältnisses.
• Vor RT zum Becken
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit therapeutischer Absicht innerhalb von 28 Tagen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der Aufnahme
• Andere bösartige Erkrankungen als Urothelkrebs innerhalb von 5 Jahren vor Zyklus 1, Tag 1:

Patienten mit lokalisiertem Prostatakrebs mit geringerem Risiko (definiert als Stadium ≤ T2b, Gleason-Score ≤ 7 und PSA bei Prostatakrebsdiagnose ≤ 20 ng/ml [falls gemessen]), die mit radikaler Prostatektomie und ohne Rezidiv des prostataspezifischen Antigens (PSA) behandelt werden geeignet.

Patienten mit Prostatakrebs mit geringerem Risiko (definiert als Stadium T1/T2a, Gleason-Score ≤ 7 und PSA ≤ 10 ng/ml), die nicht vorbehandelt sind und sich einer aktiven Überwachung unterziehen, sind teilnahmeberechtigt.

Patienten mit malignen Erkrankungen mit vernachlässigbarem Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. Metastasierungs- oder Todesrisiko < 5 % nach 5 Jahren) sind förderfähig, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

Mit erwarteter kurativer Absicht behandelte Malignität (z. B. angemessen behandeltes Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder duktales Karzinom in situ der Brust, das mit kurativer Absicht chirurgisch behandelt wurde). und alle krankheitsspezifischen Tumormarker

• Vorerkrankungen, die eine Behandlung ausschließen (z. Vorgeschichte von immunbedingten Nebenwirkungen, Pneumonitis, Colitis usw.)
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis. Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte unter stabiler Dosis eines Schilddrüsen-Ersatzhormons können für diese Studie in Frage kommen. Patienten mit kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus, die eine stabile Insulindosis erhalten, können für diese Studie in Frage kommen.
• Aktive Tuberkulose
• Schwangerschaft oder stillende Mütter. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis eine Empfängnisverhütung anwenden. Akzeptable Methoden sind: orale Kontrazeptiva, Hormonimplantate, Hormonpflaster, IDU, Diaphragma mit Spermizid, Zervikalumhang mit Spermizid und Kondom mit Spermizid.
• Vorherige Therapie mit einem Anti-Programmierter-Zelltod-Protein 1 (Anti-PD-1), Anti-PD-L1, Anti-Programmierter Zelltod-Ligand 2 (Anti-PD-L2), Anti-CD137 (4-1BB-Ligand). , ein Mitglied der Familie der Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptoren [TNFR]) oder anti-zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Antigen-4 (anti-CTLA-4)-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder andere Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf T-Zell-Co -Stimulations- oder Checkpoint-Wege).
• Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder erwarteter Bedarf an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studie
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte
• Erhalten oder erhalten einen Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (etwa Oktober bis Mai auf der Nordhalbkugel und etwa April bis September auf der Südhalbkugel) verabreicht werden. Die Patienten müssen zustimmen, keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist®) innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung, während der Behandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Atezolizumab-Dosis (für Patienten, die zu Atezolizumab randomisiert wurden) zu erhalten.
• Anamnestische idiopathische Lungenfibrose, organisierende Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierte Pneumonitis, idiopathische Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans Anamnese einer Strahlenpneumonitis im Bestrahlungsfeld (Fibrose) ist zulässig.
• Serumalbumin < 2,5 g/dl
• Aktive Infektion, die eine intravenöse systemische Therapie erfordert
• Erhalt von therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1. Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder zur Vorbeugung einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung) sind geeignet.
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris. Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 50 % müssen ein stabiles medizinisches Regime erhalten, das nach Meinung des behandelnden Arztes, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen, optimiert wird.
• Größerer chirurgischer Eingriff außer zur Diagnose innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie
• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen können
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper)
• Patienten mit aktivem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV)
• Nicht bereit oder nicht in der Lage, eine Einverständniserklärung zu unterschreiben