Trimodal terapi plus atezolizumab ved muskelinvasiv blærekræft

Inklusionskriterier

• 18 år eller ældre
• Histologisk diagnose af urothelial carcinom i blæren. Fokal differentiering tilladt andet end småcellet histologi.
• Stadium T2-T4a N0M0 (AJCC-TNM version 6) baseret på trans-urethral resektion af blæretumor (TURBT), CT-billeddannelse, +/- bimanuel undersøgelse under anæstesi (EUA).
• CT-scanning af bryst/mave/bækken inden for 8 uger fra start af behandlinger, der ikke viser tegn på metastatisk sygdom.
• Forsøg på fuldstændig TURBT inden for 56 dage (8 uger) før start af kemoradiation. Hvis TURBT blev udført for > 8 uger siden, men en nylig cystoskopi ikke viser nogen resterende sygdom, er en gentagelse af TURBT ikke nødvendig.
• Forventet levetid større end 6 måneder
• ECOG-ydelsesstatus på 2 eller bedre
• En anden primær cancer er kun tilladt, hvis den behandles med kurativ hensigt mindst 3 år før indskrivningen uden tegn på recidiv, eller hvis den ubehandlede cancer er klinisk indolent (f.eks. lavere risiko for prostatacancer).
• Tilstrækkelig hæmatologisk reserve: Trombocyttal ≥ 150.000/ul, WBC ≥ 4000/ul. Anæmi vil blive korrigeret til minimum hæmoglobin på 100 g/L med transfusioner af røde blodlegemer, hvis det er nødvendigt.
• Tilstrækkelig leverfunktion med en bilirubin ≤ 1,5 ULN[27] og SGOT/SGPT < 1,5 X den øvre normalgrænse
• Patienter skal anses for at kunne tåle systemisk kemosensibilisator kombineret med bækken IMRT efter fælles aftale mellem den deltagende stråleonkolog og medicinsk onkolog.
• Kan og er villig til at give skriftligt informeret samtykke.

Eksklusionskriterier

• Forudgående systemisk terapi for andre uroteliale tumorer. Neoadjuverende kemoterapi kan betragtes som en del af den trimodale terapi og er tilladt. Overfladiske blærebehandlinger inklusive BCG og mitomycin C er tilladt, hvis de er afsluttet 6 uger før behandlingen.
• Overfølsom over for Gemcitabin eller over for enhver ingrediens i formuleringen eller komponenten af ​​beholderen.
• Før RT til bækkenet
• Behandling med et hvilket som helst andet forsøgsmiddel eller deltagelse i et andet klinisk forsøg med terapeutisk hensigt inden for 28 dage eller fem halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er længst, før indskrivning
• Andre maligniteter end urothelial cancer inden for 5 år før cyklus 1, dag 1:

Patienter med lokaliseret lavere risiko for prostatacancer (defineret som Stage ≤T2b, Gleason-score ≤ 7 og PSA ved prostatacancerdiagnose ≤ 20 ng/mL [hvis målt]) behandlet med radikal prostatektomi og uden prostataspecifikt antigen (PSA) tilbagefald er berettiget.

Patienter med lavere risiko for prostatacancer (defineret som trin T1/T2a, Gleason-score ≤ 7 og PSA ≤ 10 ng/ml), som er behandlingsnaive og undergår aktiv overvågning, er kvalificerede.

Patienter med maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. risiko for metastase eller død <5 % efter 5 år) er kvalificerede, forudsat at de opfylder alle følgende kriterier:

Malignitet behandlet med forventet helbredende hensigt (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller pladecellehudkræft eller duktalt carcinom in situ af brystet behandlet kirurgisk med helbredende hensigt) Ingen tegn på recidiv eller metastasering ved opfølgende billeddannelse og eventuelle sygdomsspecifikke tumormarkører

• Eksisterende medicinske tilstande, der udelukker behandling (f.eks. tidligere immunrelaterede bivirkninger, pneumonitis, colitis osv.)
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Kendt overfølsomhed over for biofarmaceutika produceret i kinesisk hamster-ovarieceller eller enhver komponent i atezolizumab-formuleringen
• Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjöargrens syndrom, Guillains syndrom, Guillains syndrom sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis. Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettiget til denne undersøgelse. Patienter med kontrolleret type I-diabetes mellitus på en stabil dosis insulin kan være kvalificerede til denne undersøgelse.
• Aktiv tuberkulose
• Graviditet eller ammende mødre. Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge prævention under behandlingen og i 5 måneder efter den sidste dosis Atezolizumab. Acceptable metoder er: orale præventionsmidler, hormonimplantater, hormonplastre, IDU, membran med sæddræbende midler, cervikal kappe med sæddræbende middel og kondom med sæddræbende middel.
• Modtaget tidligere behandling med et anti-programmeret celledødsprotein 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, anti-programmeret celledødsligand 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (4-1BB ligand) , et medlem af Tumor Necrosis Factor Receptor [TNFR]-familien), eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (anti-CTLA-4) antistof (herunder ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T-celle co -stimulerings- eller kontrolpunkter).
• Behandling med systemiske kortikosteroider eller anden systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, dexamethason, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 2 uger før dag 1 cyklus 1 , eller forventet behov for systemisk immunsuppressiv medicin under forsøget
• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år
• Modtog eller vil modtage en levende vaccine inden for 4 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (ca. oktober til maj på den nordlige halvkugle og ca. april til september på den sydlige halvkugle). Patienter skal acceptere ikke at modtage levende, svækket influenzavaccine (f.eks. FluMist®) inden for 28 dage før randomisering, under behandling eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab (for patienter randomiseret til atezolizumab)
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af thorax Anamnese med strålingspneumonitis i stråleområdet (fibrose) er tilladt.
• Serumalbumin < 2,5 g/dL
• Aktiv infektion, der kræver IV systemisk terapi
• Modtagelse af terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller for at forhindre forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede.
• Betydelig kardiovaskulær sygdom, såsom New York Heart Association hjertesygdom (klasse II eller større), myokardieinfarkt inden for de foregående 3 måneder, ustabile arytmier eller ustabil angina. Patienter med kendt koronararteriesygdom, kongestiv hjerteinsufficiens, der ikke opfylder ovenstående kriterier, eller venstre ventrikel ejektionsfraktion < 50 % skal være på et stabilt medicinsk regime, der er optimeret efter den behandlende læges vurdering, i samråd med en kardiolog, hvis det er relevant.
• Større kirurgisk indgreb, bortset fra diagnose inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1 eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen
• Tidligere allogen stamcelle- eller fast organtransplantation
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
• Patienter med aktivt hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)
• Ikke villig eller ude af stand til at underskrive en samtykkeerklæring