Terapia trimodal mais atezolizumabe no câncer de bexiga músculo-invasivo

Critério de inclusão

• 18 anos ou mais
• Diagnóstico histológico de carcinoma urotelial de bexiga. Diferenciação focal permitida além da histologia de pequenas células.
• Estágio T2-T4a N0M0 (AJCC-TNM versão 6) com base na ressecção transuretral do tumor da bexiga (TURBT), imagem de TC, +/- exame bimanual sob anestesia (EUA).
• Tomografia computadorizada de tórax/abdômen/pelve dentro de 8 semanas a partir do início dos tratamentos, não mostrando evidência de doença metastática.
• Tentativa de TURBT completo dentro de 56 dias (8 semanas) antes do início da quimiorradiação. Se TURBT foi realizado > 8 semanas atrás, mas uma cistoscopia recente não mostra doença residual, então uma repetição de TURBT não é necessária.
• Esperança de vida superior a 6 meses
• Status de desempenho ECOG de 2 ou melhor
• Outro câncer primário é permitido apenas se tratado com intenção curativa pelo menos 3 anos antes da inscrição sem evidência de recorrência ou se o câncer não tratado for clinicamente indolente (por exemplo, câncer de próstata de baixo risco).
• Reserva hematológica adequada: Contagem de plaquetas ≥ 150.000/ul, leucócitos ≥ 4.000/ul. A anemia será corrigida para hemoglobina mínima de 100 g/L com transfusões de hemácias, se necessário.
• Função hepática adequada com bilirrubina ≤ 1,5 LSN[27] e SGOT/SGPT < 1,5 X o limite superior normal
• Os pacientes devem ser considerados capazes de tolerar quimiossensibilizador sistêmico combinado com IMRT pélvica pelo acordo conjunto do oncologista clínico e radioterapeuta participantes.
• Capaz e disposto a dar consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão

• Terapia sistêmica prévia para outros tumores uroteliais. A quimioterapia neoadjuvante pode ser considerada um componente da terapia trimodal e é permitida. Tratamentos superficiais da bexiga, incluindo BCG e mitomicina C, são permitidos se concluídos 6 semanas antes da terapia.
• Hipersensibilidade à Gemcitabina ou a qualquer ingrediente da formulação ou componente do recipiente.
• RT prévia para a pelve
• Tratamento com qualquer outro agente experimental ou participação em outro ensaio clínico com intenção terapêutica dentro de 28 dias ou cinco meias-vidas do medicamento, o que for mais longo, antes da inscrição
• Malignidades diferentes do câncer urotelial dentro de 5 anos antes do Ciclo 1, Dia 1:

Pacientes com câncer de próstata localizado de baixo risco (definido como Estágio ≤T2b, escore de Gleason ≤ 7 e PSA no diagnóstico de câncer de próstata ≤ 20 ng/mL [se medido]) tratados com prostatectomia radical e sem recorrência do antígeno prostático específico (PSA) são elegível.

Pacientes com câncer de próstata de menor risco (definido como Estágio T1/T2a, escore de Gleason ≤ 7 e PSA ≤ 10 ng/mL) que não receberam tratamento prévio e estão sob vigilância ativa são elegíveis.

Pacientes com neoplasias com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, risco de metástase ou morte <5% em 5 anos) são elegíveis desde que atendam a todos os seguintes critérios:

Malignidade tratada com intenção curativa esperada (como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, câncer de pele de células basais ou escamosas ou carcinoma ductal in situ da mama tratado cirurgicamente com intenção curativa) Nenhuma evidência de recorrência ou metástase por imagem de acompanhamento e quaisquer marcadores tumorais específicos da doença

• Condições médicas pré-existentes que impedem o tratamento (por exemplo, história prévia de reações adversas imunológicas, pneumonite, colite, etc.)
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Hipersensibilidade conhecida a biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês ou qualquer componente da formulação de atezolizumabe
• História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, síndrome múltipla esclerose, vasculite ou glomerulonefrite. Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis para este estudo. Pacientes com diabetes mellitus tipo I controlado em regime de dose estável de insulina podem ser elegíveis para este estudo.
• tuberculose ativa
• Mães grávidas ou lactantes. Mulheres em idade fértil devem usar métodos contraceptivos durante o tratamento e por 5 meses após a última dose de Atezolizumabe. Os métodos aceitáveis ​​são: contraceptivos orais, implantes hormonais, adesivos hormonais, UDI, diafragma com espermicidas, capa cervical com espermicida e preservativo com espermicida.
• Recebeu terapia anterior com uma proteína anti-morte celular programada 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, anti-ligante de morte celular programada 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (ligante 4-1BB , um membro da família do Receptor do Fator de Necrose Tumoral [TNFR]) ou anticorpo anti-antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (anti-CTLA-4) (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para células T co -estimulação ou vias de ponto de verificação).
• Tratamento com corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 , ou necessidade antecipada de medicamentos imunossupressores sistêmicos durante o estudo
• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos
• Recebeu ou receberá uma vacina viva dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo. A vacinação contra influenza deve ser administrada apenas durante a temporada de influenza (aproximadamente de outubro a maio no Hemisfério Norte e aproximadamente de abril a setembro no Hemisfério Sul). Os pacientes devem concordar em não receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist®) dentro de 28 dias antes da randomização, durante o tratamento ou dentro de 5 meses após a última dose de atezolizumabe (para pacientes randomizados para atezolizumabe)
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p.
• Albumina sérica < 2,5 g/dL
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica IV
• Recebimento de antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de uma infecção do trato urinário ou para prevenir a exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis.
• Doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca da New York Heart Association (Classe II ou superior), infarto do miocárdio nos últimos 3 meses, arritmias instáveis ​​ou angina instável. Pacientes com doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva que não atende aos critérios acima ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50% devem estar em um regime médico estável que seja otimizado na opinião do médico assistente, em consulta com um cardiologista, se apropriado.
• Procedimento cirúrgico importante que não seja para diagnóstico dentro de 28 dias antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo
• Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
• Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
• Pacientes com vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) ativos
• Não querer ou não poder assinar um formulário de consentimento